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顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）死亡率高，治疗策略有限。研究人员围绕 PCSK9 在 AKI 中的作用展开研究，发现 PCSK9 通过与 CAP1 相互作用促进 megalin 溶酶体降解，PCSK9 和 CAP1 是潜在治疗靶点，为 AKI 治疗提供新思路。
在医学领域，顺铂是一种被广泛应用的抗癌药物，自 1978 年经美国食品药品监督管理局批准后，40 多年来一直是众多癌症患者的 “抗癌利器”。然而，它却存在一个棘手的问题。顺铂主要通过肾脏的肾小球过滤和肾小管排泄，这使得肾脏中的药物浓度远高于其他器官，容易引发严重的副作用 —— 急性肾损伤（AKI） 。据研究，接受顺铂化疗的患者中，约 30% 会遭遇这一难题。尽管科研人员一直在努力探索，但目前针对顺铂诱导的 AKI，临床治疗进展依旧缓慢，患者的生命健康受到严重威胁。因此，深入探究其发病机制，寻找全新的治疗靶点，成为了医学研究的当务之急。
哈尔滨医科大学附属第二医院的研究人员勇挑重担，针对这一难题展开了深入研究。他们发现，前蛋白转化酶枯草溶菌素 / 可欣 9 型（PCSK9）和环化酶相关蛋白 1（CAP1）在顺铂诱导的 AKI 中扮演着关键角色，这一成果为后续的治疗研究指明了方向，意义重大。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在构建模型方面，他们通过向 8 周龄野生型雄性 C57BL/6J 小鼠尾静脉注射腺相关病毒 9 - 人 PCSK9（AAV - PCSK9） ，构建了 PCSK9 过表达小鼠模型；同时，通过腹腔注射顺铂建立了顺铂诱导的 AKI 小鼠模型，在体外则利用顺铂刺激 HK - 2 细胞构建了体外 AKI 模型。在检测分析方面，使用了免疫荧光技术，对 PCSK9 与肾小管 / 肾小球标记物进行共染色；还运用了免疫组织化学分析和免疫印迹分析技术，检测相关蛋白的表达情况。
下面来详细看看研究结果。
- PCSK9 在顺铂诱导的 AKI 小鼠肾皮质中上调：研究人员首先利用免疫荧光技术，对 PCSK9 与肾小管 / 肾小球标记物（AQP1/Synaptopodin）进行共染色，发现 PCSK9 在肾小管和肾小球中均有表达。接着，通过建立顺铂诱导的 AKI 小鼠模型，进行免疫组织化学分析，结果显示 AKI 小鼠肾小球和肾小管细胞中的 PCSK9 表达量比正常对照组小鼠更高。免疫印迹分析也得到了类似的结果，这表明在顺铂诱导的 AKI 小鼠肾皮质中，PCSK9 表达上调。
- PCSK9 过表达下调 megalin 表达并促进肾小管损伤：为了进一步探究 PCSK9 的作用，研究人员构建了 PCSK9 过表达小鼠模型。实验结果表明，PCSK9 过表达导致小鼠肾脏中 megalin 表达下调，肾小管出现损伤。这说明 PCSK9 过表达会对肾脏的正常功能产生负面影响，尤其是在肾小管功能方面。
- PCSK9 抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）抑制 megalin 丢失并保护肾脏功能：研究人员使用 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗进行实验。结果发现，依洛尤单抗能够抑制顺铂诱导的 PCSK9 表达增加，同时抑制 megalin 的下调。此外，依洛尤单抗还能有效防止尿蛋白水平、血尿素氮、血清肌酐以及肾脏损伤标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾脏损伤分子 1 的升高，这表明依洛尤单抗对肾脏功能具有保护作用。
- PCSK9 通过与 CAP1 和 HLA - C 的协同作用促进 megalin 的溶酶体降解：在探究作用机制的过程中，研究人员发现 PCSK9 能够与 megalin 结合，并通过 CAP1 和人类白细胞抗原 C（HLA - C）的协同作用，促进 megalin 的溶酶体降解。进一步研究发现，与依洛尤单抗类似，敲除 CAP1 基因后，无论是在体外实验还是体内实验中，都能显著保护 megalin 不被降解，减轻肾小管损伤。这揭示了 PCSK9 促进 megalin 降解进而导致肾小管损伤的内在机制。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在顺铂诱导的 AKI 中，PCSK9 表达升高，通过与 CAP1 和 HLA - C 相互作用，促进 megalin 的溶酶体降解，进而导致肾小管上皮细胞功能受损，引发急性肾损伤。而 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗和 CAP1 缺失能够有效抑制这一过程，减轻肾小管损伤，保护肾脏功能。
这一研究意义非凡。它首次清晰地揭示了 PCSK9 和 CAP1 在顺铂诱导的 AKI 中的作用机制，为深入理解该疾病的发病过程提供了关键线索。同时，PCSK9 和 CAP1 作为潜在的治疗靶点，为开发针对顺铂诱导的 AKI 的新型治疗方法奠定了理论基础。未来，有望基于这一研究成果，开发出更有效的药物或治疗手段，降低顺铂诱导的 AKI 的发生率和死亡率，为广大癌症患者带来新的希望。
