综述：神经肽 Y 受体 1 和 2 作为前列腺癌和乳腺癌治疗的分子靶点

本文聚焦神经肽 Y（NPY）受体 1 和 2（NPYR1、NPYR2），阐述其在多种癌症尤其前列腺癌和乳腺癌中的作用。探讨了 NPY 及其类似物对受体的影响、靶向治疗策略等，为相关癌症治疗研究提供重要参考。

　　

1. 引言

G 蛋白偶联受体（GPCRs）在众多癌症的发展和进程中意义重大，是重要的药物靶点。神经肽 Y 受体（NPYR）属于 GPCR 超家族，近年来备受关注。神经肽 Y（NPY）是一种 36 个氨基酸的多肽，能与 NPYR 的 1 - 6 亚型相互作用，调节多种生理功能，同时也参与肿瘤细胞的增殖和迁移。

目前，针对 NPYR 的研究虽取得一定进展，但仍缺乏合理开发抗癌药物的全面指导。本文旨在梳理 NPYR 作为癌症治疗靶点的相关情况，总结野生型和合成 NPY 类似物的研究成果，为后续研究提供指引 。

2. NPY 受体亚家族及其作用

NPYRs 属于 A 类（视紫红质样）家族，历史上被标记为 Y1、Y2 等，现规范分类为 NPYR1、NPYR2 等。不同亚型的 NPYR 在组织分布上各有特点，功能也不尽相同。

• NPYR1：由 384 个氨基酸组成，对 NPY、肽 YY（PYY）等有不同亲和力，广泛分布于中枢神经系统（CNS）和外周组织，在调节食欲、焦虑和心血管功能方面发挥关键作用。
• NPYR2：由 381 个氨基酸构成，对不同神经肽亲和力排序为 PYY > NPY > PP，主要表达于海马神经元、丘脑等部位，参与记忆保留、昼夜节律调节等多种生理过程。
• NPYR3：虽有研究提出其存在，但尚未克隆，缺乏选择性配体，未被纳入功能明确的 NPY 受体家族。
• NPYR4：由 375 个氨基酸组成，主要对胰腺多肽（PP）有反应，在胃肠道、大脑等器官发挥调节进食等功能。
• NPYR5：有 445 个氨基酸和两个剪接变体，在中枢神经系统中高表达，参与调节食物摄入、能量消耗和焦虑样行为。
• NPYR6：在兔、鼠等物种中存在功能性蛋白，但在人类和猴子中因序列突变导致受体蛋白无功能。

NPYRs 的生理功能通过一些共同的信号通路实现，包括抑制腺苷酸环化酶、调节钙信号和激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等，不同亚型也有各自独特的信号通路 。

3. NPY 受体在癌组织中的情况

研究发现，NPYR 的某些亚型在多种肿瘤组织中过表达，对癌细胞的增殖、死亡等过程产生直接影响。其中，乳腺癌和前列腺癌与 NPYRs 的关联研究最为广泛，治疗潜力较大。

• 乳腺癌：乳腺癌是女性常见癌症，85% 的患者 NPYRs 高表达。NPYR1 在乳腺癌组织中普遍存在，而 NPYR2 仅在部分病例中与 NPYR1 同时出现，且在正常和癌组织中的表达情况相反。不同乳腺癌类型中 NPYR1 表达有差异，其表达还与雌激素及内分泌治疗相关。临床研究表明，NPY1R mRNA 在乳腺癌患者外周血中高表达，可作为疾病进展和预后的潜在生物标志物。在细胞系研究中，NPYR1 对不同乳腺癌细胞系的增殖影响不同，且 NPY 可通过激活 NPYR5 促进乳腺癌细胞的血管内皮生长因子（VEGF）表达和分泌，影响血管生成。此外，靶向 NPYR1 联合耐药抑制剂为乳腺癌治疗提供了新策略。
• 前列腺癌：前列腺癌在男性中较为常见，NPY 可作为其疾病进展和预后的生物标志物，患者血浆中 NPY 浓度升高。75% 的患者样本中存在 NPYR，不同前列腺癌细胞系对 NPY 的反应不同，NPY 对 PC3 细胞有促增殖作用，对 LNCaP 和 DU145 细胞则有抑制增殖作用。抑制 NPYR1 可影响癌细胞的凋亡、迁移和代谢。
• 其他癌症类型：NPY - NPYR 相互作用在多种癌症中均有研究。例如，卵巢肿瘤中部分肿瘤表达 NPYR，但密度低于乳腺癌；肾上腺皮质肿瘤、神经母细胞瘤等多种肿瘤也有 NPYR 表达，且在神经母细胞瘤中，NPYR2 和 NPYR5 与肿瘤生长和化疗耐药相关。不过，只有乳腺癌组织中 NPYR 亚型表达在肿瘤和正常组织间差异显著，是较有前景的治疗靶点。

4. NPYR1 - NPY 系统作为分子靶点

• NPY 受体在癌组织中的意义：癌症治疗面临诸多挑战，寻找癌症特异性生物标志物和开发系统靶向治疗是未来方向。NPYR1 和 NPYR2 在癌症研究中具有重要意义，NPYR1 在多种肿瘤中过表达，与癌细胞增殖等相关；NPYR2 在正常组织中更常见，恶性转化时受体优势会发生转变，二者是理解肿瘤生物学和开发亚型选择性疗法的重要靶点。
• NPY 与 NPYRs 的结合模式
  • NPY 与 NPYR1：NPY 与 NPYR1 结合时，N - 末端区域对受体激活和下游信号通路启动至关重要，C - 末端的 Tyr³⁶、Arg³³等残基也对结合起着关键作用。通过截断和丙氨酸扫描等方法研究发现，NPY 的多个氨基酸残基对维持与 NPYR1 的结合亲和力十分重要，结构修饰会影响其与受体的结合。
  • NPY 与 NPYR2：NPYR2 对 NPY 氨基酸替换的敏感度低于 NPYR1，C - 末端部分对其与 NPY 的高亲和力结合至关重要。为选择性靶向 NPYR2，研发了多种类似物，如 JNJ - 31020028，其通过疏水作用与 NPYR2 结合，相关研究揭示了受体 - 配体相互作用模式的差异，为开发选择性配体提供了依据。
  
  
• NPY 在癌症进展中的双重作用：NPY 在癌症进展中具有双重作用。一方面，在多种癌症模型中，NPY 可促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和治疗抵抗；另一方面，在特定情况下，如在尤因肉瘤细胞的正常氧条件下，以及前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌的某些细胞系中，NPY 又具有抑制肿瘤生长的作用。

5. 合成 NPY 类似物作为潜在抗癌药物

基于 NPY 与 NPYR 亚型的相互作用机制，可合理设计 NPY 类似物用于癌症治疗。研究发现，NPY 的多个氨基酸位置对受体亚型选择性至关重要，通过对这些位置进行修饰，开发出了多种对 NPYR1 或 NPYR2 具有选择性的类似物。

一些类似物对 NPYR1 表现出高亲和力和选择性，如 [D - Arg²⁵]NPY、[Leu³¹, Pro³⁴] NPY 等；还有一些类似物可作为拮抗剂，如 [Pro³⁰, Tyr³², Leu³⁴] NPY (28 - 36) 等。此外，还开发出了具有独特设计的肽，如 MAP，其对 NPYR1 亲和力较高。同时，针对多个受体的异双价肽配体也在研发中，展现出 NPY 基配体在诊断和治疗方面的多功能性。

6. 靶向 NPRY - NPY 系统的癌症治疗

• 解决 NPY 类似物的成药问题：以 NPYR1 - NPY 系统为靶点开发抗癌药物具有潜力，但 NPY 及其类似物存在药代动力学和生物利用度方面的问题。合成肽虽有诸多优势，但易被蛋白酶降解，限制了其应用。为解决这些问题，可采用化学修饰、肽 stapling 等方法。例如，对 NPY 类似物进行化学修饰，添加特定基团或替换氨基酸可提高其稳定性；肽 stapling 通过形成共价连接限制肽的构象，增强其稳定性、细胞摄取和膜通透性，如 NPY - S1 和 NPY - S2 等 stapled NPY 类似物表现出良好的性质。此外，还可通过形成内酰胺桥、烃 staple 或点击化学等方法开发最小化 NPY 类似物，优化其性质 。
• 基于 NPY 的创新纳米递送系统：纳米技术在药物递送领域具有诸多优势，可改善药物的多种性能。通过将 NPY 或其类似物与纳米颗粒（NPs）结合，可实现对癌症的主动靶向治疗。例如，NPY 共轭金纳米笼可用于前列腺癌的光热治疗；NPY 类似物修饰的量子点能选择性靶向 NPYR1；石墨烯氧化物与 NPY 肽结合可验证其在共轭后是否保留药理活性；将 NPY 类似物与抗癌药物 doxorubicin 结合并负载到白蛋白纳米颗粒中，可选择性识别和结合乳腺癌细胞表面的 NPYR1，提高治疗效果 。

7. 结论与展望

NPY 和 NPYRs 作为癌症治疗靶点虽有潜力，但仍面临诸多挑战。NPY 及其类似物的作用具有肿瘤依赖性，且存在脱靶效应等问题。为推动 NPYR - 基于的治疗方法的临床转化，需深入研究神经肽的相互作用和脱靶效应，探究 NPYR 亚型表达的调节因素，加强体内肿瘤微环境的研究。同时，利用结构 - 基于的方法合理设计 NPY 类似物，结合计算建模等技术，提高受体选择性，减少脱靶效应。此外，NPY - 基于的疗法与现有化疗或其他靶向药物联合使用，有望成为新的癌症治疗策略，但还需克服受体特异性、递送系统设计和临床前验证等方面的限制 。