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短肋多指综合征（SRPS）遗传机制复杂，为明确其致病基因，研究人员对一名患者进行外显子组测序。结果发现 DYNC2H1 基因的两种新变异体，功能分析证实同义变异可引发无义介导的 mRNA 降解。这对 SRPS 的分子诊断和个性化治疗意义重大。
在生命科学的神秘世界里，有一种疾病如同隐藏在黑暗中的 “神秘杀手”，时刻威胁着人类的健康，它就是短肋多指综合征（SRPS）。这是一种令人头疼的疾病，属于骨骼纤毛病（由纤毛结构或功能缺陷导致的疾病）的范畴，患者常伴有胸廓狭窄、四肢短小等症状，严重影响生活质量，甚至危及生命。
以往的研究发现，SRPS 的发病与基因变异密切相关。最初，IFT80 基因变异被认为与该病有关，然而，大约一半的 SRPS 病例竟然和 DYNC2H1 基因变异有关，而且涉及 DYNC2H1 和 NEK1 的双基因变异也可能引发这种综合征。但问题来了，DYNC2H1 基因个头庞大，足足有 90 个外显子，还没有明显的突变热点区域，这使得基因检测工作既耗时又费钱。更让人困惑的是，同义变异以往被认为是 “无害” 的，可现在却发现它可能通过影响剪接、调控元件或 mRNA 稳定性等方式导致疾病发生。面对如此复杂的局面，深入研究 SRPS 的遗传机制迫在眉睫，只有这样，才能为患者找到更精准的诊断和治疗方法。
为了攻克这一难题，来自 Ege University Hospital（国外研究机构）的研究人员踏上了探索之旅。他们对一名表现出典型 SRPS 特征的男性患者展开研究，通过外显子组测序技术寻找致病变异，并进行功能分析评估变异的致病性，其中就包括对一个同义变异的研究。最终，研究人员发现了 DYNC2H1 基因的两种新的复合杂合变异：一种是新的错义变异 c.6439G>T p.(Asp2147Tyr)，另一种是同义变异 c.6477G>A p.(Gln2159=)。功能分析还证实，这个同义变异会触发无义介导的 mRNA 衰减，影响相关基因的正常表达。
这项研究成果意义非凡，它发表在《Bone》杂志上，为 SRPS 的研究打开了新的大门。一方面，它大大拓宽了与 SRPS 相关的 DYNC2H1 基因变异谱，让我们对这种疾病的遗传基础有了更深入的认识；另一方面，强调了在 SRPS 遗传诊断中评估同义变异和进行功能验证研究的重要性，这有助于提高诊断的准确性，实现早期干预，为患者带来新的希望。同时，也为分子诊断和个性化治疗策略在骨骼纤毛病领域的发展提供了重要依据。
在研究过程中，研究人员主要运用了两种关键技术方法：一是外显子组测序，对患者的外显子区域进行测序分析，从中筛选出可能的致病变异；二是功能分析，通过一系列实验手段验证所发现变异的致病性，判断其对基因功能的影响。研究样本来自一名 23 岁孕妇（G2P1）在 37 周孕期时产下的男婴，该男婴出现了呼吸窘迫等典型的 SRPS 症状。
下面来看具体的研究结果：
- 病例情况：一名 23 岁孕妇（G2P1）因羊水过多入院，剖宫产娩出一名男婴。男婴出生后立即出现呼吸窘迫，阿氏评分（APGAR score）为 3/7，体检发现呼吸急促、肋间凹陷，还有窄胸、上下肢短、双颞窄等典型 SRPS 表型特征。
- 外显子组测序和变异分析：外显子组测序分析在该男婴身上发现了 52,000 - 55,000 个变异。经过初步筛选，排除同义变异和内含子变异后，发现 DYNC2H1（NM_001377.3）基因第 40 外显子存在杂合错义变异 c.6439G>T p.(Asp2147Tyr)，根据美国医学遗传学学院（ACMG）指南，这是一种意义未明的新变异（VUS）。此外，还发现了一个同义变异 c.6477G>A p.(Gln2159=) 。
- 功能分析：后续的功能分析证实，这个同义变异 c.6477G>A p.(Gln2159=) 会触发无义介导的 mRNA 衰减（NMD），导致受影响的等位基因无法正常表达，从而影响了相关生理功能。
研究结论表明，研究人员通过外显子组测序在 SRPS 表型患者中发现了 DYNC2H1 基因的两种新变异，功能检测进一步证实了同义变异引发的 NMD 现象。这一研究成果为 SRPS 的遗传诊断提供了重要依据，让人们认识到评估同义变异和进行功能验证的重要性，有助于提高对 SRPS 的诊断准确性，推动早期干预措施的发展，为未来的个性化治疗策略奠定了基础。
在讨论部分，研究人员强调了骨骼发育异常疾病的复杂性和异质性。SRPS 作为一种主要由原发性纤毛功能关键基因的致病变异引起的疾病，其发病机制与 DYNC2H1 基因密切相关。DYNC2H1 基因编码的蛋白质对纤毛内运输（IFT）至关重要，而该基因变异会破坏纤毛正常功能，进而导致骨骼发育异常。这项研究不仅为 SRPS 的诊断和治疗提供了新的思路，也为其他骨骼纤毛病的研究提供了参考，激励着科研人员在这一领域继续探索，为更多患者带来希望和曙光。
