铁死亡通路在TCDD诱导斑马鱼肝损伤毒性机制中的作用解析

本研究针对环境污染物TCDD（2,3,7,8-四氯二苯并二噁英）引发的肝脂肪变性与细胞死亡问题，通过斑马鱼模型探究其与铁死亡（ferroptosis）通路的关联。研究人员发现TCDD通过破坏线粒体结构、升高铁含量、降低GPX4蛋白水平等途径诱发铁死亡，而抑制剂ferrostatin-1（fer-1）可逆转上述效应。该研究为环境毒理与肝病机制提供了新靶点，发表于《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology》。

　　

研究背景
二噁英类污染物TCDD因其高脂溶性和生物累积性，已成为全球性环境健康威胁。历史上越南战争橙剂污染和意大利塞维索事件均显示，TCDD暴露与肝纤维化、癌症风险显著相关。尽管已知TCDD会导致肝脂肪变性（steatosis），但其引发细胞死亡的具体机制尚不明确。近年研究发现，铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，可能与代谢性疾病相关。斑马鱼因其肝脏发育透明、药物敏感性高等特点，成为研究环境毒理与肝病的理想模型。

技术方法
内蒙古民族大学团队利用AB系和Tg(fabp10:Ps Red)肝荧光转基因斑马鱼，结合透射电镜观察线粒体超微结构，检测铁含量、谷胱甘肽（GSH）、丙氨酸转氨酶（ALT）等生化指标，并通过qPCR和Western blot分析GPX4、Nrf2等基因与蛋白表达。实验设置TCDD暴露组（0.3/1 ppb）及fer-1预处理组。

研究结果
1. 铁死亡抑制剂ferrostatin-1对TCDD诱导斑马鱼肝脏变化的保护作用
1 ppb TCDD导致肝荧光面积减少53.8%，而fer-1预处理可恢复至对照组水平。HE染色显示TCDD组肝细胞数量减少，fer-1显著改善此现象。

2. 透射电镜揭示线粒体损伤
TCDD组肝细胞线粒体出现嵴减少、膜密度增高等典型铁死亡特征，fer-1组线粒体结构接近正常。

3. 氧化应激与铁代谢紊乱
TCDD使肝铁含量升高2.1倍，GSH下降42.1%，MDA（丙二醛）和ALT活性分别增加78.3%和65.7%，GPX4蛋白表达降低51.4%，fer-1可逆转这些变化。

4. 基因表达调控网络
TCDD上调铁转运基因（tf、tfr1b）、炎症因子（NF-κB、ptgs2a/b）及脂质代谢基因（acox1），同时抑制抗氧化基因（gpx4、nrf2）。fer-1处理使这些基因表达趋于正常化。

讨论与意义
该研究首次证实TCDD通过激活铁死亡通路导致肝损伤：① 铁超载引发Fenton反应，促进脂质ROS积累；② GPX4活性丧失使细胞丧失修复脂质过氧化的能力；③ Nrf2通路抑制加剧氧化应激。fer-1通过捕获脂质自由基阻断这一级联反应，为防治TCDD毒性提供了新策略。研究将环境毒理与细胞死亡机制研究相结合，不仅解释了越南战争老兵肝病高发的潜在分子机制，也为MASLD（代谢相关脂肪性肝病）的治疗靶点开发提供了理论依据。