综述：果汁与抗高血压药物在人体中的药代动力学相互作用：一项系统综述和荟萃分析

这篇综述聚焦果汁与抗高血压药物的药代动力学相互作用。通过系统回顾和荟萃分析发现，葡萄柚汁（GFJ）、苹果汁和橙汁等会影响药物的生物利用度，或增或减取决于药物代谢途径和转运体。但多数研究在健康志愿者中进行，临床意义有待明确。

　　

引言

高血压是全球心血管疾病和过早死亡的主要诱因之一。控制血压、预防高血压至关重要，而健康的生活方式，包括合理饮食，是高血压的一线治疗方法。果汁因富含营养成分，被很多人喜爱。部分果汁，像葡萄柚汁（GFJ）、橙汁等，对血压有一定益处，能降低收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

然而，果汁与抗高血压药物可能发生相互作用，影响治疗效果。食物与药物的相互作用分为药代动力学和药效学相互作用。其中，药代动力学相互作用会影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。柑橘类水果（如葡萄柚和橙子）能抑制肠道和肝脏中的细胞色素 P450（CYP）3A4 表达，还会与 P - 糖蛋白（P-gp）、多药耐药蛋白 2（MRP2）和有机阴离子转运多肽（OATP）等转运体相互作用，进而影响药物的生物利用度和疗效。此前已有研究关注果汁对抗高血压药物药代动力学的影响，但结果并不一致，且现有综述存在不足。本系统综述和荟萃分析旨在深入探究二者的药代动力学相互作用，为临床治疗提供参考。

材料和方法

• 遵循的指南与注册信息：本研究遵循系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 平台注册（CRD42022340159）。
• 数据库检索与检索词：检索 PubMed、Scopus 和 ScienceDirect 数据库，时间范围从数据库建立至 2024 年 6 月。检索词分为果汁、抗高血压药物和药代动力学相互作用三个领域，各领域内关键词用 “OR” 连接，领域间用 “AND” 连接，同时尽可能使用控制词汇（如 MeSH 术语）。
• 研究 eligibility 与选择标准：纳入标准为在人体中进行的、研究果汁对抗高血压药物药代动力学参数影响的原创性研究；排除标准包括综述、非英文文章、病例报告、信息不足或重复的研究。重点关注的药代动力学参数有血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（C_max）、达峰时间（T_max）和半衰期（T_1/2）。由两名作者（J.M. 和 W.C.）独立筛选标题和摘要，如有分歧则通过其他作者共同讨论解决。
• 数据提取与质量评估：两名作者（J.M. 和 W.C.）独立提取样本量、参与者特征、研究设计、果汁类型、药代动力学参数及其变化幅度等信息，必要时进行统计计算。根据研究设计，使用不同工具进行质量评估，如针对随机试验的 Cochrane 偏倚风险工具 2.0 版（RoB - 2）并考虑交叉试验的特殊情况，以及针对非随机干预研究的 Cochrane 偏倚风险工具（ROBINS - I）。若数据提取存在差异，则由所有作者共同讨论确定。
• 数据分析：对至少有两项包含足够信息的相互作用研究的药物进行定量分析，通过荟萃分析计算干预组和对照组关键药代动力学参数的平均差异。利用 Higgins 等人设计的方法将几何均值转换为算术均值和标准差，采用 Wan 等人提出的方法将中位数、范围或四分位数间距转换为算术均值和标准差。将 AUC 除以剂量得到标准化 AUC 用于荟萃分析。使用 STATA 18.0 软件进行荟萃分析，采用随机效应模型和逆方差法，用 I²统计量评估异质性（I²<25% 为低异质性，25% - 75% 为中度异质性，>75% 为高度异质性）。若荟萃分析包含 10 项或更多研究，则绘制漏斗图并进行 Egger 检验以判断是否存在发表偏倚。对无法进行荟萃分析的药物进行定性分析。

结果

• 研究识别：从数据库检索到 2251 条记录，去除重复记录 389 条后，对 1862 条标题和摘要进行筛选。经筛选，排除不相关和非原创研究 1796 条，最终确定 66 篇文章进行全文检索。进一步排除不符合标准的 26 篇文章，并通过参考文献列表补充 11 条记录，最终纳入 51 项研究。
• 纳入研究的特征：多数纳入研究为开放标签、交叉临床试验。研究涉及的抗高血压药物中，钙通道阻滞剂（CCB）最多，其次是 β 受体阻滞剂，还有直接肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管加压素受体拮抗剂。研究参与者大多为健康成年人，少数研究针对健康老年人或高血压患者。
• 风险偏倚评估：随机对照试验（RCTs）中，多数研究质量为中等（至少一个领域存在一些问题），两项研究存在高偏倚风险，无高质量研究。所有 RCTs 中，“缺失结局数据” 和 “结局测量” 两个领域评估为低风险，而 “报告结果的选择” 领域均存在一些问题。非随机研究情况类似，多数质量中等，有两项存在高偏倚风险。
• 发表偏倚评估：仅对有十项以上研究的非洛地平进行发表偏倚评估。漏斗图和 Egger 检验表明存在小研究效应（p 值 = 0.0317），提示结果解释需谨慎。
• 定量分析：对阿利吉仑、塞利洛尔、维拉帕米、地尔硫?、氨氯地平、尼索地平、硝苯地平和非洛地平 8 种抗高血压药物进行定量分析，共进行 25 项荟萃分析。结果显示，GFJ 可降低阿利吉仑的 C_max和 AUC，橙汁和苹果汁也有类似作用；GFJ 和橙汁可显著降低塞利洛尔的 C_max和 AUC。GFJ 对 CCB 的影响各异，如增加维拉帕米及其代谢物的 C_max和 AUC，对氨氯地平 C_max有适度增加但对 AUC 无显著影响，显著增加尼索地平的 C_max和 AUC，对硝苯地平 AUC 和 T_max有影响，显著增加非洛地平的 AUC 和 C_max。
• 定性分析：因研究数量不足，无法对 12 种化合物进行荟萃分析，对这些药物与果汁合用的药代动力学结果进行定性描述。如橙汁使阿替洛尔的 AUC 和 C_max降低，苹果汁也有类似作用；GFJ 对拉米普利及其活性代谢物影响较小；GFJ 对氯沙坦的 C_max和 AUC 无显著影响，但显著降低其活性代谢物 E3174 的 AUC 和 C_max；GFJ 显著增加托伐普坦的 C_max和 AUC。此外，GFJ 与多种 CCB（如普拉地平、尼莫地平、马尼地平、阿折地平、尼卡地平）合用会显著增加这些药物的 AUC 或 C_max。

讨论

• 果汁对药物药代动力学影响的机制：GFJ 可抑制 OATP1A2、OATP2B1 转运体和 CYP3A4 酶，可能是其含有的柚皮苷起作用，且对 P - gp 的作用存在争议。其他果汁（如橙汁和苹果汁）中的化合物也能阻断 OATP2B1。阿利吉仑是 OATP1A2、OATP2B1 和 P - gp 的底物，CYP3A4 也参与其代谢，GFJ 抑制相关转运体和酶，可能导致阿利吉仑 AUC 和 C_max降低，但对肾素活性无显著影响。苹果汁和苹果酱对拉米普利及其活性代谢物影响较小，从临床角度考虑，不影响长期用药。氯沙坦经 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢为活性更强的 E3174，GFJ 抑制 CYP3A4，使 E3174 的 AUC 和 C_max显著降低，但对血压的潜在影响有待研究。托伐普坦经 CYP3A4 代谢，GFJ 增加其 C_max和 AUC，不影响半衰期，提示合用时可能增加副作用风险。

果汁与 β 受体阻滞剂（如阿替洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、纳多洛尔和他林洛尔）合用，会使多数药物的 AUC 和 C_max降低，可能是抑制 OATP 转运体所致，不同药物受影响程度不同，且多数研究在健康志愿者中进行，对高血压患者的影响可能不同。脂溶性 CCB（二氢吡啶类）经胃肠道和肝脏的 CYP3A4 首过代谢，GFJ 对其抑制主要发生在胃肠道，且药物生物利用度越低，受 GFJ 影响越大。非二氢吡啶类 CCB（维拉帕米和地尔硫?）也是 CYP3A4 底物，GFJ 对它们的影响存在差异，且个体间相互作用程度不同，部分研究样本量小，地尔硫?的药效学反应未测量，未来需进一步研究。

• 研究局限性：多数纳入研究存在不足，如随机化过程描述不充分，样本量小（中位数仅为 10 人，低于 FDA 建议的 12 人），且大多在健康志愿者中进行，无法准确反映高血压患者的情况。本综述也存在局限性，未纳入非英文研究，但因数量少且结果不足以纳入荟萃分析，影响较小；仅对非洛地平进行发表偏倚评估，其他药物可能存在报告偏倚，结果解释需谨慎。

结论

本系统综述和荟萃分析表明，柑橘汁和苹果汁等果汁对多种抗高血压药物的药代动力学有显著影响。药物生物利用度的变化取决于药物是否为转运体或 CYP3A4 的底物。然而，由于多数研究在健康志愿者中进行，这些相互作用对高血压患者的血流动力学影响尚不确定。未来需要在高血压患者中开展更多研究，以确认这些发现并评估其临床相关性。