Multipath2.0：基于多组学数据扩展多层可复现通路模型的生物信息学工具

本研究针对生物系统分析中多源异构数据整合的挑战，开发了R包Multipath2.0，通过集成KEGG Genes和OMIM数据库，将BioPAX编码的通路扩展为包含基因、疾病、药物等多层互作网络的可视化模型。该工具显著提升了Wnt信号通路等模型的节点覆盖度（新增706条边），为药物重定位和生物标志物发现提供了创新分析框架。

　　

在生命科学研究中，生物系统常被割裂分析，而高通量技术产生的海量多组学数据亟需整合工具。当前面临三大痛点：一是基因组、蛋白质组等异构数据难以统一建模；二是现有工具如Pathway Commons缺乏药物-疾病关联层；三是可复现性受限于数据库查询效率。这些瓶颈严重阻碍了从通路层面理解疾病机制和药物开发的进程。

德国研究团队开发的Multipath2.0创新性地解决了这些问题。该研究通过升级R包功能，新增addGenesLayer()和addDiseasesLayer()两大核心函数，将KEGG Genes和OMIM数据库整合至原有BioPAX通路模型。以Reactome中Wnt信号通路为例，模型节点从311个增至864个，边数从539条扩展到1245条，首次实现了基因-蛋白-疾病-药物的四维互作可视化。相关成果发表于《Computer Methods and Programs in Biomedicine Update》。

关键技术包括：1）基于rBiopaxParser解析BioPAX level 3文件；2）运用KEGGREST和romim包批量查询基因/疾病数据；3）采用future.apply实现并行化查询优化；4）通过mully包构建三维多层网络。数据源涵盖Reactome、UniProtKB、DrugBank等权威数据库。

KEGG genes
研究团队开发getRelatedGenes()函数链，通过UniProtKB交叉引用提取KEGG基因ID，建立"KEGGGENES"新层。实验显示，该流程能自动映射人类基因hsa:XXXX格式条目，并验证双向数据库参照关系。

OMIM
创新性提出双路径映射策略：既可通过蛋白层（getUPKBRelatedDiseases）直接关联疾病，也可经基因层（getKeggOmimRelation）间接关联。后者利用KEGG-OMIM的交叉引用，显著提高疾病覆盖度。

The new Wnt signaling pathway model
升级后的Wnt通路模型新增紫色基因层和绿色疾病层，节点数增长178%。关键发现包括：1）OMIM层成功整合COL18A1相关Knobloch综合征等遗传病数据；2）基因-蛋白互作边占比达56.7%，揭示大量潜在调控关系。

Multipath against existing tools
相较于Pathway Commons的单层通路展示，Multipath2.0支持多层聚类分析；与Cytoscape相比，其内置数据集成功能节省了90%的前处理时间。

External factors
针对UniProt.ws的查询瓶颈，团队改用queryup包实现万级ID批量查询，响应速度提升15倍。通过分块并行处理策略，克服了KEGGREST的10-ID查询限制。

该研究的突破性在于：1）创建首个支持BioPAX+OMIM+KEGG的多层通路标准模型；2）开发可扩展的模块化架构，未来可整合单细胞测序等新数据类型；3）在利什曼病治疗靶点筛选中已获验证。研究团队特别指出，romim包需OMIM官方API密钥这一技术细节可能影响工具普及，建议建立本地缓存数据库作为解决方案。

这项工作为系统生物学研究提供了范式转变：从静态通路图谱转向动态多维互作网络。其开源特性（GNU GPL许可）将加速个性化医疗和跨组学研究的进展，特别是在肿瘤异质性和复杂疾病机制研究领域展现出独特价值。