编辑推荐：
这篇综述聚焦于 Shapley 值在生物网络分析中的应用。介绍了 Shapley 值的理论基础，梳理了相关研究方法，如多扰动 Shapley 值分析（MSA）、微阵列博弈等。探讨其在基因调控、代谢等网络研究中的成果，为理解生物系统复杂性提供了有力工具。
1. 引言
机器学习（ML）和人工智能（AI）发展迅速，但模型复杂度增加带来可解释性难题，催生了解释性人工智能（XAI）领域。2017 年，Lundberg 和 Lee 提出 SHAP 框架，将 Shapley 值应用于解释模型预测，该框架在多领域取得成功。Shapley 值源于合作博弈理论，可公平分配系统收益，在生物网络分析中也具有重要价值，能量化单个组件的重要性。然而，目前缺乏对其在生物网络分析中应用的全面综述，本文旨在填补这一空白，聚焦创新应用，探讨不同方法的优劣。
2. 文献检索策略和纳入标准
通过检索 “Shapley value”“biological networks” 等关键词，在 PubMed 和 Google Scholar 上共获得 357 项研究，其中 20 项专门聚焦于 Shapley 值在生物网络中的应用。经筛选，确定 6 种具有创新性的方法进行重点综述，排除了应用较为常规的研究。
3. 背景
3.1 Shapley 值
现代博弈论由 John von Neumann 和 Oskar Morgenstern 于 1944 年提出，合作博弈中玩家通过联盟协作。Shapley 值由 Lloyd Shapley 提出，满足对称性、载体性和可加性三个公理，为合作博弈中收益分配提供了公平方案。其计算方法为：对于有N个玩家和收益函数v的博弈，玩家i的 Shapley 值?i(v)为?i(v)=∣N∣!1∑S?N?{i}∣S∣!(∣N∣?∣S∣?1)![v(S∪{i})?v(S)] 。
以议会博弈为例，在议会投票场景中，不同政党联盟影响法案通过，Shapley 值可衡量各政党在联盟中的贡献。此外，还有一类特殊的博弈 —— 一致同意博弈，其 Shapley 值计算更为高效。在一致同意博弈中，所有玩家对收益分配达成一致，通过将复杂博弈分解为一致同意博弈的线性组合，可简化 Shapley 值计算。
3.2 生物网络背景
生物系统由多种生物实体构成，其结构和功能受 DNA 调控。为研究生物实体间的相互作用，常使用网络模型，如基因调控网络（GRNs）、基因共表达网络、代谢网络、信号网络和蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPIs）等。
- 基因调控网络（GRNs）：模拟生物功能的调控过程，节点代表基因或转录因子，边表示调控关系。多种建模方法和数据库可用于研究 GRNs，帮助理解疾病机制。
- 基因共表达网络：展示基因间的相关性，节点为基因，边表示共表达模式，有助于推断基因功能和识别功能模块。
- 代谢网络：描述代谢途径，节点为代谢物或酶，边表示反应或调控关系，可通过约束性框架如通量平衡分析（FBA）进行研究。
- 信号网络：由信号通路组成，节点为受体和细胞机制，边表示信息流动，常使用动态模型进行分析。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPIs）：呈现蛋白质间的物理相互作用，节点为蛋白质，边表示相互作用关系，可用于预测蛋白质功能。
4. 文献综述
4.1 多扰动 Shapley 值分析 - MSA
2004 年，Keinan 等人提出 MSA，通过多扰动实验评估网络元素对系统性能的贡献，将其视为合作博弈中的玩家，以系统性能为收益计算 Shapley 值。该方法的局限性在于需进行2n次扰动实验（n为元素数量），实际操作困难。为此，研究者提出预测和估计 Shapley 值的方法，并引入二维 MSA 来研究两个元素协同作用的重要性。
MSA 在酵母 Rad6 DNA 修复途径研究中得到应用，还衍生出 k - 有界 MSA 以适应大规模网络分析。此外，MSA 还被用于特征选择算法，如贡献选择算法（CSA）和基于联盟博弈论的特征选择（CGFS）算法，在脑研究等领域也展现出良好效果，能定量分析复杂脑相关数据。
4.2 微阵列博弈和 Shapley 值作为相关性指数
2007 年，Moretti 等人引入微阵列博弈，基于微阵列数据开发基因相关性指数。通过比较正常和肿瘤样本的基因表达矩阵，利用判别方法生成布尔表达谱，构建合作博弈模型，以评估基因对疾病的贡献。该方法将博弈分解为一致同意博弈，降低了计算复杂度。
微阵列博弈在神经母细胞瘤、自闭症谱系障碍（ASD）等疾病基因分析中得到应用，还可用于加速基因集计算和减少基因集合大小。此外，比较 Shapley 值的引导程序（CASh）进一步验证了其在基因分析中的有效性。2020 年，P. Neog Bora 等人受微阵列博弈启发，提出微阵列网络博弈，构建共表达网络并引入链接相关性指数。
4.3 基因的中心性和影响力
2010 年，有研究定义了关键基因和普通基因，通过构建关联博弈和图限制博弈，计算基因在不同博弈中的 Shapley 值，以衡量基因的中心性和影响力。关联博弈的收益函数反映与关键基因相互作用的基因数量，图限制博弈则考虑基因网络结构。通过分解这两种博弈为一致同意博弈，可简化 Shapley 值计算，从而得到基因的中心性度量。
