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为解决理解配体与受体相互作用机制的问题，研究人员开展二芳基吡唑 - 苯磺酰胺衍生物与人类碳酸酐酶（hCAII）相互作用的研究。通过不同局部反应性描述符（LRDs）构建 3D-QSAR 模型，筛选出优质模型，明确结合位点，对药物设计意义重大。
在生命的微观世界里，蛋白质如同精密的机器，操控着各种生理活动。其中，含有金属离子辅因子的金属蛋白占据了人类所有蛋白质的约 30% 。碳酸酐酶（Carbonic Anhydrases，CAs）作为金属蛋白的一员，广泛存在于几乎所有生物体内，除了真菌。它在催化二氧化碳（
CO2）和水（
H2O）的平衡反应，生成氢离子（
H+）和碳酸氢根离子（
HCO3?）的过程中发挥着关键作用。
在众多的 CAs 亚型中，人类碳酸酐酶同工型 II（human carbonic anhydrase isoform II，hCAII）是高等脊椎动物中含量最为丰富的一种，它分布在红细胞、分泌组织、大脑、胃肠道、眼睛、肾脏等多个部位，参与了骨吸收、钙化、青光眼和肿瘤形成等重要的生理和病理过程。这使得 hCAII 成为潜在药物设计和临床应用的关键靶点。
自 83 年前发现磺酰胺衍生物可作为碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAIs）以来，众多磺酰胺抑制剂被设计合成，像多佐胺（DZA）、醋甲唑胺（MZA）、双氯非那胺（DCP）等，已在临床上作为抗青光眼或抗癫痫药物使用了数十年。然而，由于所有人类 CA 同工型的活性位点在结构上高度保守，都包含三个氨基酸残基（His94、His96 和 His119）和一个含有水配位锌离子的锥形口袋，这给开发针对特定疾病的选择性抑制剂带来了挑战。而且，磺酰胺类抑制剂虽然有效，但一些非选择性位置的基团会引发副作用。因此，深入了解 hCAII 与其抑制剂的相互作用机制，对于发现新的抑制剂、提高抑制剂活性定量预测的准确性以及推动药物设计的发展至关重要。
为了攻克这些难题，来自国外的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们运用自制的分子构象电子拓扑（Molecular Conformer Electron Topology，MCET）方法，对二芳基吡唑 - 苯磺酰胺衍生物与 hCAII 在 3D 空间中的相互作用进行了深入分析，并将研究成果发表在《Computational Biology and Chemistry》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，运用密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）对 41 种二芳基吡唑 - 苯磺酰胺衍生物进行计算，获取分子的电子结构信息。然后，基于不同类型的局部反应性描述符（Local Reactivity Descriptors，LRDs）构建 3D 定量构效关系（3D Quantitative Structure-Activity Relationship，3D-QSAR）模型，评估不同 LRD 类型对模型的影响。最后，通过分子对接技术，研究配体与 hCAII 以及表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）靶点的结合相互作用。
在研究结果部分，通过 DFT 计算对二芳基吡唑 - 苯磺酰胺衍生物进行结构优化和电子性质分析，为后续研究奠定基础。在 3D-QSAR 研究中，研究人员利用不同类型的 LRDs 构建模型。这些 LRDs 包括原子电荷（如 Mulliken 电荷（MC）、自然电荷（NC）、静电电荷（EC））、前沿分子轨道（Frontier Molecular Orbital，FMO）原子系数（HOMO/LUMO）、福井函数（Fukui function，如f?、f+、f0）和克洛普曼指数（Klopman Index，KI ，如 ML、NL、EL、MH、NH 和 EH）等。通过对不同模型的比较，最终筛选出了一个表现优异的模型，其Q2 = 0.933，R2 = 0.964 ，该模型由克洛普曼指数（KI ）类下的静电电荷和 LUMO 系数组成。这一模型能够较好地解释配体与受体相互作用的机制，为后续研究提供了有力支持。
此外，研究人员通过绘制配体与受体相互作用点的活性变化图，展示了辅助基团（Auxiliary Group，AG）和抗药效基团屏蔽（Anti Pharmacophore Shielding，APS）基团。这有助于深入理解配体与受体结合过程中的关键作用位点，为设计更有效的抑制剂提供了重要线索。在分子对接研究中，研究人员对配体与 hCAII 和 EGFR 靶点的结合相互作用进行了研究，明确了配体与靶点之间的结合模式和相互作用能，进一步揭示了配体与受体的相互作用机制。
综合来看，该研究通过多种技术手段，深入剖析了二芳基吡唑 - 苯磺酰胺衍生物与 hCAII 的相互作用机制。筛选出的优质 3D-QSAR 模型，为定量预测抑制剂活性提供了可靠工具；明确的结合位点和相互作用机制，为设计新型 hCAII 先导候选药物指明了方向，有助于提高药物研发的效率和成功率，对生命科学和健康医学领域的药物研发具有重要的推动作用。
