基于1,4-苯并噻嗪三唑类阿昔洛韦/HBG衍生物的合成、晶体结构与计算生物学研究：靶向乳腺癌与SARS-CoV-2的双重治疗探索

本研究针对多药耐药性和新发疾病治疗需求，通过铜催化1,3-偶极环加成反应合成了一系列新型1,4-苯并噻嗪三唑类阿昔洛韦(ACV)/羟基丁基鸟嘌呤(HBG)衍生物(9a,b-12a,b)，并利用X射线衍射和DFT计算验证结构。分子对接显示化合物11b与AKT1结合能(-6.43 kcal/mol)接近标准药物Capivasertib，12b对SARS-CoV-2靶点的结合模式类似羟氯喹(-6.29 kcal/mol)。200 ns分子动力学模拟证实复合物稳定性，MMGBSA和PCA分析揭示了相互作用机制，为开发靶向乳腺癌和病毒感染的联合疗法提供新策略。

　　

研究背景与意义
在公共卫生领域，多药耐药性和新发传染病如同两把悬顶之剑。从疱疹病毒(HSV)到SARS-CoV-2，从乳腺癌到耐药菌感染，传统药物正面临严峻挑战。1,4-苯并噻嗪类化合物因其独特的氮-硫轴折叠特性，成为药物设计的"变形金刚"，而阿昔洛韦(ACV)及其衍生物则像精准的"分子剪刀"抑制病毒DNA聚合酶。如何将两者的优势结合，构建兼具抗肿瘤和抗病毒活性的"双刃剑"分子？这正是本研究要解决的核心问题。

技术方法概要
研究人员采用铜催化叠氮-炔环加成反应(CuAAC)构建关键三唑连接臂，通过单晶X射线衍射解析化合物9b的立体构型。计算生物学策略包含：网络药理学预测生物活性、分子对接评估AKT1/SARS-CoV-2蛋白结合能力、200 ns分子动力学(MD)模拟验证稳定性，以及MMGBSA结合自由能计算、主成分分析(PCA)和自由能面(FEL)分析等后处理技术。密度泛函理论(DFT)用于解析电子结构特征。

研究结果

1. 分子设计与合成
通过N₄-炔丙基化反应构建关键中间体7，与叠氮化物8a,b发生"点击化学"反应，成功引入1,2,3-三唑-4-亚甲基桥接臂。硫氧化策略生成1,1-二氧化物衍生物，最终获得12种结构新颖的ACV/HBG类似物(9a,b-12a,b)，产率理想(62-78%)。单晶衍射显示9b中三唑环与苯并噻嗪平面呈70.5°二面角，这种扭曲构象可能增强靶标识别。

2. 计算生物学验证
• 靶向乳腺癌：化合物11b与PI3K/AKT通路关键蛋白AKT1形成稳定氢键网络，其结合自由能(-48.92 kcal/mol)接近临床抑制剂Capivasertib(-52.17 kcal/mol)。RMSD分析显示复合物在150 ns后收敛于2.0 ?波动范围。
• 抗SARS-CoV-2潜力：12b与病毒主蛋白酶(M^pro)的GLN189形成关键氢键，结合模式与羟氯喹相似但极性表面积(PSA)更低(98.5 vs 120.7 ?²)，提示更好的膜穿透性。动态交相关分析(DCCM)显示其能稳定蛋白的β-发夹结构。

3. 电子结构特征
DFT计算揭示11b的HOMO(-5.83 eV)定位于三唑环，而LUMO(-1.92 eV)分布于苯并噻嗪核，这种电荷分离特性可能促进靶标相互作用。12b的偶极矩(4.92 Debye)显著高于11b(3.15 Debye)，与其更强的极性结合位点匹配。

结论与展望
该研究开创性地将1,4-苯并噻嗪骨架与经典抗病毒药ACV/HBG通过三唑桥联，构建出具有双重活性的"杂交分子"。特别值得注意的是：

1. 硫氧化策略使12b系列获得增强的靶标亲和力，印证了"硫原子是药物设计中的变色龙"这一假说；
2. 三唑连接臂不仅提供代谢稳定性，其"氢键接力"作用模式在MMGBSA能量分解中得到证实；
3. 计算与实验的协同验证策略为加速抗感染-抗肿瘤双功能药物开发提供了新范式。

未来研究需关注这些化合物在动物模型中的PK/PD特性，以及如何平衡AKT1抑制与可能的免疫调节作用。该工作发表于《Computational Biology and Chemistry》，为后疫情时代的联合疗法设计提供了重要思路。