编辑推荐：
疟疾严重威胁全球健康，为寻找新抗疟药，研究人员以恶性疟原虫葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）为靶点，经虚拟筛选等多方法研究，得到 4 种潜在抑制剂，为抗疟药研发提供新方向。
疟疾，这个古老又致命的疾病，如同隐藏在暗处的杀手，时刻威胁着人类的健康。它是由疟原虫属寄生虫引起的原生动物疾病，通过受感染的雌性按蚊叮咬传播。全球范围内，疟疾的影响极为广泛，2020 年就有 2.41 亿病例，超过 62.7 万人死亡，并且影响着世界 40% 的人口，在 90 多个国家呈地方性流行 。在众多疟原虫中，恶性疟原虫（
Plasmodium falciparum）最为凶险，会导致严重的发病和死亡。
目前，疟疾防治面临诸多难题。一方面，开发有效的疟疾疫苗始终未能成功。另一方面，疟原虫对现有抗疟药物的耐药性不断增强，使得寻找新的高效抗疟药物迫在眉睫。在这样的背景下，研究人员将目光投向了恶性疟原虫的代谢途径，试图从中找到新的药物靶点。
戊糖磷酸途径（Pentose Phosphate Pathway，PPP）在恶性疟原虫的细胞代谢中起着关键作用。它分为氧化分支和非氧化分支，不仅能生成用于核苷酸生物合成的核糖 - 5 - 磷酸，还能产生 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢）用于还原生物合成和氧化应激调节。其中，PPP 的氧化阶段由葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶（Glucose 6 - Phosphate Dehydrogenase，G6PD）启动，该酶将葡萄糖 6 - 磷酸转化为 6 - 磷酸葡萄糖酸内酯，同时产生 NADPH。NADPH 对于维持疟原虫的氧化还原平衡和支持其生物合成过程至关重要。而且，恶性疟原虫的 G6PD 与人类的 G6PD 在结构和功能上存在显著差异，这使得 G6PD 成为极具潜力的抗疟药物靶点。
来自多个研究机构（文中未明确具体研究机构名称）的研究人员开展了一项针对 G6PD 的研究。他们通过一系列计算方法，旨在寻找能够抑制 G6PD 的潜在化合物，为抗疟药物的研发提供新的方向。该研究成果发表在《Computational Biology and Chemistry》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是基于结构相似性的虚拟筛选，以先前报道的化合物 ML276 和 ML304 为参考，通过形状 - 基于筛选方法来识别潜在的有效化合物。其次，运用密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）分析所选化合物的电子性质；利用分子力学广义 Born 表面面积（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area，MMGBSA）计算来估计结合自由能；还进行了 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）分析评估药物相似性，并进行了毒性预测。
下面来看具体的研究结果：
- 分子建模与优化：恶性疟原虫（3D7）的 6 - 磷酸葡萄糖酸内酯酶 / 葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶（PfGluPho）的三维晶体结构尚未确定，研究聚焦于 G6PD 的底物结合结构域（氨基酸残基 333 - 910，包含活性位点）。
- G6PD 的同源建模：以克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）的葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶（PDB ID: 5AQ1）和人类的葡萄糖 6 - 磷酸脱氢酶（PDB ID: 6VAQ）为模板进行同源建模，这两种酶与PfGluPho G6PD 结构域在 BLASTp 分析中分别有 85% 和 78% 的查询覆盖率，以及 35.82% 和 44.35% 的同一性 。
- 筛选潜在抑制剂：基于形状的筛选，以 ML276 和 ML304 为参照，得到 5960 种化合物。根据评分函数和相互作用，最终选定 ZINC58252420、ZINC86331320、ZINC2046313 和 ZINC521399619 这 4 种化合物。结合自由能（ΔG）结合值和对接分数显示出良好的相关性，表明这 4 种化合物可能是特异性抑制剂。
研究结论表明，G6PD 作为戊糖磷酸途径中的重要双功能酶，是潜在的有效药物靶点。通过计算机模拟策略，研究人员成功识别出 4 种可能抑制 G6PD 的化合物。这一研究成果意义重大，为抗疟药物的开发提供了新的潜在化合物，指明了新的研究方向。不过，该研究也存在局限性，所有分析均基于生物信息学和计算机模拟技术，后续还需要通过体外（in vitro）和体内（in vivo）实验来进一步验证这些化合物的生物活性、结合亲和力和药代动力学特性，从而评估其作为抗疟药物的实际治疗潜力。
