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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗棘手，PARP1 在其发展中作用关键。研究人员针对 TNBC 开展滇紫根化合物及 FDA 批准药物靶向 PARP1 研究。发现 β- 谷甾醇等潜力药物，为 TNBC 治疗提供新方向。
在癌症的 “战场” 上，乳腺癌无疑是女性健康的一大劲敌，其中三阴性乳腺癌（TNBC）更是个中 “狠角色”。TNBC 约占所有乳腺癌病例的 20%，偏爱年轻的绝经前女性和非裔美国人。它因缺乏雌激素、孕激素受体以及人表皮生长因子蛋白（HER2），对常规的激素疗法 “免疫”，预后较差，容易发生转移和早期复发，这让医生们在治疗时常常感到棘手。
尽管科学家们一直在努力探索 TNBC 的分子奥秘，研发新的治疗方法，但目前的治疗效果仍不尽如人意。不过，在 TNBC 的众多分子靶点中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1（PARP1）逐渐进入了研究人员的视野。PARP1 在 DNA 修复过程中扮演着关键角色，能帮助癌细胞修复受损的 DNA，维持其增殖和存活。抑制 PARP1，就有可能阻断癌细胞的 “自救” 之路，成为治疗 TNBC 的新突破口。
在此背景下，来自国外（文中提及相关研究由多个国外研究人员参与，未明确具体研究机构）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们试图通过计算机模拟的手段，从美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物以及滇紫根（Onosma. dichroantha）根提取物的化合物中，寻找能够有效靶向 PARP1 的潜在药物，为 TNBC 的治疗带来新希望。该研究成果发表在《Computational Biology and Chemistry》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是虚拟筛选和分子对接技术，借助这一技术从众多化合物中初步筛选出与 PARP1 结合能力较强的潜在药物；接着使用分子动力学模拟（MDS），在 100 纳秒的时间尺度上观察化合物与 PARP1 形成的复合物的稳定性；还通过分子力学 - 泊松 - 玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）分析，精确计算化合物与 PARP1 的结合自由能，评估结合强度；此外，进行了 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析以及蛋白 - 蛋白相互作用分析，全面评估潜在药物的药代动力学性质和可能涉及的作用通路。
下面来看具体的研究结果：
- 潜在药物筛选：通过虚拟筛选和分子对接，发现咪达唑仑（Midazolam）、奥拉帕尼（Olaparib）、β- 谷甾醇（Beta-sitosterol）和 1 - 己基 - 4 - 硝基苯（1-Hexyl-4-nitrobenzene）表现出色，它们与 PARP1 的结合亲和力分别达到 - 10.6 kcal/mol、-9.9 kcal/mol、-6.83 kcal/mol 和 - 5.53 kcal/mol ，成为潜在的 PARP1 抑制剂候选药物。
- 复合物稳定性研究：100 纳秒的分子动力学模拟显示，β- 谷甾醇与 PARP1 形成的复合物最为稳定，结构偏差最小，并且存在较强的氢键作用。这意味着 β- 谷甾醇与 PARP1 能紧密且稳定地结合，为其发挥抑制作用提供了有力保障。
- 结合自由能分析：MM-PBSA 分析进一步证实了 β- 谷甾醇和奥拉帕尼具有优异的结合自由能（ΔGbind=-175.43 kcal/mol 和 -180.8 kcal/mol ），表明它们与 PARP1 的结合能力很强，更有可能成为有效的 PARP1 抑制剂。
- 药代动力学评估：ADMET 分析表明，β- 谷甾醇符合 Lipinski 五规则，虽然水溶性较低，但具有较高的肠道吸收（95.88%）和血脑屏障通透性（0.824）。这说明 β- 谷甾醇在体内具备良好的吸收和分布特性，有利于发挥药效。
- 蛋白 - 蛋白相互作用分析：通过该分析，研究人员确定了一些与 PARP1 相关的关键蛋白，如半胱天冬酶 3（CASP3）、半胱天冬酶 7（CASP7）和 X 射线修复交叉互补蛋白 1（XRCC1）。这暗示了 PARP1 抑制剂可能通过影响这些相关蛋白，产生更广泛的治疗效果，不只是单纯抑制 PARP1 的活性。
综合研究结论和讨论部分，这项研究具有多方面的重要意义。从药物研发角度来看，它成功运用计算机模拟方法，找到了潜在的 PARP1 抑制剂，尤其是 β- 谷甾醇展现出了成为新型 PARP1 抑制剂的巨大潜力，为 TNBC 的治疗提供了全新的药物研发方向。同时，研究也凸显了药物再利用以及植物源化合物在开发 TNBC 靶向疗法中的重要价值，为后续的临床前和临床试验奠定了坚实基础。从 TNBC 治疗领域来说，有望打破现有的治疗困境，为 TNBC 患者带来新的希望，改善他们的预后和生活质量。总之，这项研究在 TNBC 治疗和 PARP1 抑制剂研发方面迈出了重要的一步，值得科研人员和临床医生进一步深入探索。
