苯并咪唑双席夫碱衍生物的抗糖尿病潜力研究：α-淀粉酶/α-葡萄糖苷酶抑制、分子对接及ADMET特性分析

本研究针对2型糖尿病(T2DM)治疗中碳水化合物水解酶调控难题，设计合成苯并咪唑双席夫碱衍生物，通过体外α-amylase/α-glucosidase抑制实验（最低IC50达2.84±0.12 μM）、分子对接和ADMET预测，发现化合物2g/2k具有强效抑制活性与氢键结合特征，虽存在口服生物利用度挑战，但为抗糖尿病药物开发提供了新骨架。

　　

糖尿病已成为全球最严峻的公共卫生挑战之一，其中2型糖尿病(T2DM)占病例总数的90%，其特征性餐后高血糖会引发神经病变、肾衰竭等严重并发症。当前临床通过抑制α-淀粉酶(α-amylase)和α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)调控葡萄糖吸收的策略存在药物选择性不足、副作用明显等问题。苯并咪唑作为FDA批准药物中的高频药效团，其衍生物在抗感染、抗肿瘤等领域表现突出，但针对T2DM的构效关系研究仍待深入。

为开发新型降糖药物，来自巴基斯坦高等教育委员会资助的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表研究，系统评估了苯并咪唑双席夫碱(bis-Schiff base)衍生物的抗糖尿病潜力。研究采用多步合成法构建目标分子，通过体外酶活实验测定IC₅₀值，结合分子对接阐明结合模式，并运用ADMET预测和密度泛函理论(DFT)分析电子结构特性。

化学合成部分采用Na₂S₂O₅介导的缩合反应构建苯并咪唑核心，再经酯化、肼解等步骤获得12种衍生物。酶抑制实验显示7种化合物活性显著，其中2g对α-glucosidase的IC₅₀为6.94±0.07 μM，2k因较小的HOMO-LUMO能隙(3.82 eV)表现出最优活性。分子对接揭示2g通过羟基与酶活性位点ASP1152形成强氢键(结合能-9.1 kcal/mol)，其苯亚甲基环的LUMO轨道离域特性增强电子转移效率。ADMET预测指出该类化合物存在口服吸收差(30-45%)、血浆蛋白结合率(PPB>90%)高等缺陷，但CYP450抑制风险较低。

研究结论表明，苯并咪唑双席夫碱衍生物通过多重分子机制发挥降糖作用：1) 苯亚甲基环2位羟基与连接羰基形成分子内氢键，预组织构象利于酶结合；2) 电子给体取代基缩小能隙，增强反应活性；3) 对α-glucosidase的抑制选择性普遍高于α-amylase。尽管ADMET特性提示需进一步结构优化，但化合物2g和2k展现的"酶抑制-电子结构-结合模式"协同效应，为开发靶向糖代谢酶的双功能抑制剂提供了新思路。该研究不仅拓展了苯并咪唑类药物的适应症谱系，其采用的"合成-活性-计算"三位一体策略也为抗糖尿病先导化合物开发建立了标准化研究范式。