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为解决糖尿病并发症问题，研究人员开展新型噻唑烷 - 喹唑啉杂合物作为醛糖还原酶（AR）抑制剂的研究。合成 11 种杂合物，发现 C2 位取代基影响 AR 抑制活性，化合物 11 抑制最强（IC50 = 10.19 μM），且 9 - 11 药代动力学良好，有望治疗糖尿病并发症。
在糖尿病的世界里，一场看不见的 “战争” 正在细胞内部悄然打响。糖尿病，这个全球范围内的健康 “大敌”，引发的并发症如糖尿病视网膜病变、肾病、神经病变等，严重威胁着患者的生活质量和生命健康。而在这场 “战争” 中，醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR）成为了关键的 “导火索”。
正常情况下，AR 在体内安分守己，活性较低。但当人体处于高血糖状态，就像给 AR 注射了 “兴奋剂”，它变得异常活跃。AR 会催化葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇在细胞内大量堆积，由于它难以透过细胞膜，就像在细胞内不断 “蓄水”，导致细胞内渗透压升高，最终引发细胞功能障碍和损伤。尤其是在那些不依赖胰岛素摄取葡萄糖的组织，如视网膜、肾脏和外周神经，这种损伤更为严重。所以，抑制 AR 的活性，成为了预防和治疗糖尿病并发症的关键策略。
在这样的背景下，国外研究人员踏上了探索之旅，旨在寻找更有效的 AR 抑制剂。他们将目光聚焦在喹唑啉和噻唑烷这两类具有多种生物活性的化合物上，通过分子杂交技术，将两者结合，合成新型噻唑烷 - 4 - 酮 - 喹唑啉 - 4 (3H)- 酮杂合物，并研究其作为 AR 抑制剂的潜力。该研究成果发表在《Computational Biology and Chemistry》上，为糖尿病并发症的治疗带来了新的希望。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。化学合成方面，以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，通过多步反应合成目标杂合物。结构表征上，借助傅里叶变换红外光谱（FT - IR）、核磁共振（NMR）和高分辨率质谱（HRMS）技术确定化合物结构。利用薛定谔分子建模软件进行分子对接研究，探索化合物与 AR 的相互作用；使用 Desmond 进行分子动力学模拟，验证相互作用的稳定性。还通过相关软件进行 ADME 预测，评估化合物的药代动力学性质。
化学合成
研究人员根据先前报道的方法，以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，分两步合成了 11 种 3 - 氨基喹唑啉 - 4 (3H)- 酮（Q1 - 11）。随后，让这些化合物与氯乙酰氯反应得到相应的氯乙酰胺衍生物（QA1 - 11），最后与硫氰酸铵反应，成功制得目标喹唑啉 - 4 (3H)- 酮 - 噻唑烷 - 4 - 酮杂合物（1 - 11），产率良好（68 - 80％） 。这一系列化学反应如同搭建精密的 “分子积木”，成功构建出新型化合物，为后续研究奠定了物质基础。
生物活性评价
研究人员对合成的 11 种杂合物进行体外 AR 抑制活性评估，通过测定 IC50值来衡量其抑制能力。结果发现，喹唑啉环 C2 位取代基的性质对 AR 抑制作用影响显著。含有芳香或脂环族基团的化合物（8 - 11）表现出更优的抑制效力，其中含有噻吩环的化合物 11 抑制作用最强，IC50 = 10.19 μM，与标准药物槲皮素相当。这表明特定的取代基结构能够增强杂合物对 AR 的抑制活性，为筛选更有效的 AR 抑制剂提供了重要线索。
分子对接研究
借助分子对接技术，研究人员发现这些化合物与 AR 酶存在关键相互作用。它们能与 Cys - 298 和 His - 110 形成氢键，还能与 Trp - 111 发生 π - π 堆积作用。值得注意的是，化合物 11 与 Phe - 122 还存在额外的 π - π 堆积，这进一步增强了其与 AR 的结合能力。这些相互作用就像分子间的 “魔术扣”，紧紧连接化合物和 AR 酶，揭示了化合物抑制 AR 活性的分子机制。
分子动力学模拟
为了验证分子对接中发现的相互作用的稳定性，研究人员进行了分子动力学模拟。结果表明，Trp - 111、Ala - 299 和 Tyr - 209 等氨基酸残基在配体结合稳定性方面发挥着关键作用。这意味着这些相互作用在动态环境下依然稳定，为化合物作为 AR 抑制剂的可行性提供了更有力的证据。
ADME 预测
研究人员对化合物 9 - 11 进行 ADME 预测，评估其药代动力学性质。结果显示，这些化合物具有良好的口服生物利用度、吸收和渗透性。这意味着它们有望成为口服药物，在体内发挥治疗作用，为进一步开发成临床药物提供了重要依据。
研究人员成功合成 11 种新型喹唑啉 - 4 (3H)- 酮 - 噻唑烷 - 4 - 酮杂合物，并对其进行全面研究。发现喹唑啉环 C2 位取代基影响 AR 抑制活性，确定化合物与 AR 的相互作用模式，且化合物 9 - 11 药代动力学性质良好。这些研究成果为糖尿病并发症的治疗提供了新的潜在药物分子，为后续开发新型 AR 抑制剂指明了方向。然而，目前研究仅停留在体外和计算机模拟阶段，未来还需要进一步开展体内实验，验证这些化合物在动物模型和人体中的有效性和安全性，期待它们能真正从实验室走向临床，为糖尿病患者带来新的希望。
