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激酶特异性磷酸化对细胞信号传导和多种疾病意义重大，但多数激酶底物未知且缺乏可靠预测方法。研究人员开展基于自回归模型预测激酶 - 底物对的研究，结果显示该模型性能优异，能助力理解细胞信号传导，推动基础研究和转化研究。
在生命的微观世界里，细胞时刻进行着复杂而有序的活动，其中激酶特异性磷酸化扮演着至关重要的角色。它如同精密的开关，调控着细胞信号传导，维持细胞的正常生理功能。一旦这一过程出现异常，就如同开关失灵，各种疾病便可能乘虚而入，像癌症、糖尿病、神经退行性疾病以及发育障碍等。然而，目前科学家们面临着一个棘手的问题：即使在研究较为深入的模式生物中，大多数激酶的底物仍然是未解之谜。而且，现有的预测激酶 - 底物关系的方法并不可靠，传统的计算方法往往聚焦于特定位点的磷酸化预测，存在诸多局限性，比如依赖预定义且不完整的激酶 - 底物关系，使用短肽来代表底物，忽略了激酶与蛋白质底物之间更广泛的相互作用等 。为了攻克这些难题，深入了解细胞信号传导的奥秘，探索疾病发生发展的机制，研究人员开展了一项具有创新性的研究。研究人员利用自回归模型预测激酶 - 底物对，将该问题重新定义为一种特殊的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）预测任务。研究成果发表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》上，为生命科学和医学领域带来了新的曙光。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是数据处理技术，他们从 GPS 6.0 获取数据，并从 Uniprot 数据库和
kinase.com数据库提取相关序列信息，利用 CD-HIT 软件进行冗余处理，构建了包含正负样本的数据集。其次，模型构建上，以 ESM-2 作为编码器，结合自回归解码器构建模型。最后，在训练和评估环节，采用特殊策略选取正负样本，使用加权损失函数处理数据不平衡问题，并在多个测试集上进行评估 。
下面来看具体的研究结果。在独立测试评估中，研究人员用独立测试集评估模型对未知数据的泛化能力，该测试集与训练集无重叠，包含正负样本。结果显示，使用完整激酶序列训练的模型表现最佳，F1 分数达到 0.71，准确率为 0.72，MCC 为 0.425，这表明完整激酶序列能提供更丰富的相互作用特征信息 。与其他方法相比，如 PhosphormerST 和 GPS 6.0，该模型在各项指标上展现出优势。在 GPS 提供的测试集中，该模型 F1 分数达 0.95，准确率 0.91，远超 GPS 6.0。
在 top-k 命中分析中，研究人员创建 top-k 数据集，评估模型对潜在激酶的排序能力。通过一系列预处理和选择步骤，生成包含众多激酶 - 底物对的数据集。结果表明，该模型在不同 k 值下均优于 PhosformerST，且随着 k 值增加，性能优势更明显，说明模型能更准确地预测和泛化激酶 - 底物对 。
在零样本评估方面，研究人员使用三个不同的数据集测试模型的零样本性能。随机分割数据集是从训练集中随机保留一部分作为测试集，保持正负样本比例；频率分层数据集根据激酶组出现频率划分训练和测试集，用于评估模型对数据较少的激酶组的预测能力；NKP 数据集包含训练集中未出现的激酶 - 底物对，用于模拟真实场景下的零样本学习 。结果显示，在不同数据集上模型都取得了不错的成绩，如在随机分割数据集上，召回率达 0.97，F1 分数 0.98，准确率 0.97，证明了模型在零样本学习中的有效性。
综合研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。研究人员提出的基于自回归模型的激酶 - 底物预测方法，与传统方法不同，将问题定义为 PPI 任务，通过利用完整激酶 - 底物序列、采用自回归模型和创新的负样本生成方法，在性能上超越了现有方法 。该模型不仅能更准确地预测激酶 - 底物相互作用，还在零样本学习中表现出色，能够有效预测全新的激酶 - 底物对，这对于完善磷酸化网络、支持下游磷酸化位点预测具有重要价值，有助于推动基础生物学研究和药物研发，为理解疾病机制和寻找治疗靶点提供了有力的工具。不过，该方法也存在一定局限性，如对 GPU 内存需求大、受限于激酶 - 底物相互作用数据集的规模，且模型仅针对人类开发 。未来研究人员计划开发更通用的模型，整合结构信息，以提高模型的准确性和泛化能力，为生命科学和健康医学领域带来更多突破。
