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重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗贫血时需频繁给药，为提升其效率，研究人员开展人促红细胞生成素新型高糖基化类似物的计算探索研究。结果显示 Analog-71.1 表现最佳，有望成为高效类似物，对研发新型药物意义重大。
在医疗领域，贫血是一个困扰众多患者的难题。人促红细胞生成素（hEPO）作为治疗贫血的关键药物，就像一把神奇的钥匙，能够刺激骨髓中红细胞祖细胞的增殖和分化，调节红细胞生成，从而改善贫血症状。然而，这把 “钥匙” 也有其不足之处。目前临床上使用的重组人促红细胞生成素（rhEPO），由于在血清中清除速度较快，患者不得不频繁接受注射，这不仅给患者带来了身体上的痛苦，也增加了经济负担和生活的不便。为了找到更好的解决办法，研究人员踏上了探索之旅。虽然此前有研究尝试对 hEPO 进行改造，但仍有许多问题未得到解决，比如新设计的类似物与受体的相互作用以及在动态环境中的结构稳定性等方面的研究还不够深入。
在这样的背景下，研究人员决心深入探究，以寻找更高效的 hEPO 类似物。他们精心设计并构建了多个高糖基化的 hEPO 类似物模型，希望通过增加糖基化来延长药物在体内的作用时间。经过一系列严谨的研究，他们发现 Analog-71.1 在众多类似物中脱颖而出，展现出巨大的潜力。这一发现为研发更有效的治疗贫血的药物带来了新的希望，若能成功转化为实际药物，将极大地改善患者的治疗体验，具有重要的临床意义。该研究成果发表在《Computational and Structural Biotechnology Reports》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从 NCBI 数据库获取 hEPO 的氨基酸序列，从 RCSB Protein Data Bank 获取其三维结构，作为研究的基础数据。接着，利用同源建模程序 MODELLER 构建 hEPO 类似物的三维模型，并通过 PROCHECK、ProSA-web、ERRAT 等多种软件对模型进行验证。然后，借助分子对接软件 ZDOCK 研究类似物与促红细胞生成素受体（EPORs）的相互作用，运用分子动力学模拟，在 WebGRO 软件和 Schrodinger 套件的 Desmond 模块中进行模拟，深入分析类似物的结构稳定性和动态行为。
下面来详细看看研究结果：
- 确定合适区域设计新 hEPO 类似物：hEPO 包含多个螺旋和环结构，研究人员依据前人研究，发现 αB 螺旋无受体结合残基，选定其为糖基化合适区域。在避开影响折叠和生物活性的残基后，将 αB 螺旋的部分残基转化为 N - X - S/T 基序，设计出 40 种类似物。
- 研究 hEPO 类似物的糖基化概率：利用 NetNGlyc 服务器预测糖基化概率，40 种类似物中有 37 种得分超过 50%，具备进一步研究价值。以 Analog-71.1 为例，其新增的 N71位点潜在得分高于阈值，可能额外连接 N - 糖链。
- 构建 hEPO 类似物的 3D 模型：对 37 种类似物进行同源建模，模板与类似物序列同一性高且覆盖度好。基于 GA341 和 DOPE 评分，选取最佳模型。Analog-71.1 的模型结构合理，由多个螺旋和环组成。
- 评估 3D 模型：通过多种软件评估模型，多数类似物的 Ramachandran 图显示其结构几何性良好，ProSA-web 的 Z - 分数、ERRAT 的质量因子均在可接受范围，与天然 hEPO 结构的 RMSD 值较小，表明模型可靠。Analog-71.1 各项评估参数优异，与 AlphaFold2 模型对比也符合要求。
- 构建 hEPO 类似物的糖基化模型：使用 GlyProt 服务器检查类似物新引入糖基化位点的可及性，24 种类似物符合要求。选取特定四分支碳水化合物链，构建糖基化模型，Analog-71.1 形成了含四个糖链的高糖基化结构。
- 分析糖基化 hEPO 类似物与受体的相互作用：将 24 种高糖基化类似物与 EPORs 对接，部分类似物因结构问题被排除。剩余类似物中，Analog-71.1 等 5 种类似物因高对接得分和较多氢键形成数量，进入分子动力学模拟研究。Analog-71.1 与受体形成 25 个氢键，对接得分高，与受体的相互作用模式与天然 hEPO 相似，疏水相互作用也良好。
- 分子动力学模拟研究选定的 hEPO 类似物：对 5 种类似物进行 50ns 分子动力学模拟，Analog-71.1 和 Analog-76.1 结构较稳定，但 Analog-71.1 更优。其 RMSD 轨迹稳定，Rgyr、SASA 等参数也显示出良好的稳定性和结构紧凑性，氢键数量无显著变化。
- 模拟类似物 - 受体对接复合物：对 Analog-71.1 - EPORs 复合物进行 100ns 分子动力学模拟，结果显示复合物整体稳定。RMSD、Rgyr虽有波动但最终达到平衡，氢键数量稳定，RMSF 分析表明与受体相互作用的残基波动小，确认了 Analog-71.1 与受体相互作用的稳定性。
综合研究结论和讨论部分，此次研究通过计算策略成功设计并筛选出具有潜力的 hEPO 高糖基化类似物 Analog-71.1。它在与受体的结合能力和结构稳定性方面表现出色，有望成为研发新型高效 hEPO 类似物药物的重要候选。不过，目前这还只是基于计算模拟的结果，后续还需要在实验室进行深入的实验验证，以确定其在实际应用中的效果。但无论如何，这项研究为治疗贫血的药物研发开辟了新的方向，提供了极具价值的理论依据和研究思路，推动了生物制药领域的发展，为未来改善贫血患者的治疗效果奠定了坚实基础。
