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在危害评估中，跨读（Read - across）是填补数据空白的重要方法。广义跨读（GenRA）可实现客观、可重复的预测，但其中 “混合指纹” 功能未被系统评估。研究人员对比混合指纹与摩根指纹预测体内毒性效果，发现混合指纹能提升预测性能，为 GenRA 应用提供参考。
在当今的环境健康和毒理学研究领域，危害评估是一项至关重要的工作。传统的实验方法往往需要耗费大量的时间、人力和物力来获取化学品的毒性数据，这对于数量庞大的化学物质而言，几乎是一项不可能完成的任务。于是，跨读（Read - across）技术应运而生，它作为一种数据填补的有效手段，能够利用已知化学物质的数据来预测未知化学物质的性质和毒性，从而大大提高危害评估的效率。
广义跨读（Generalized Read - across，GenRA）作为一种先进的算法方法，旨在实现客观且可重复的跨读预测，为毒理学研究提供了新的方向。GenRA 不仅有网页应用程序，其预测引擎还能以 Python 包（genra - py）的形式使用。然而，在 GenRA 的众多功能中，有一种 “混合指纹”（hybrid fingerprints）功能，虽然它允许基于多种相似性度量来识别源类似物，但一直以来都没有得到系统的评估。也就是说，对于特定的终点或化学物质，到底哪些指纹类型以及它们的百分比贡献是最优的，并没有明确的指导原则。这一现状严重限制了 GenRA 在实际应用中的准确性和有效性，为了解决这一问题，来自国外的研究人员开展了一项重要的研究。
研究人员以大鼠急性经口致死剂量（LD50）的大型数据集为基础，通过网格搜索（grid search）的方法，试图找到一种 “最优” 的混合指纹组合。在这个过程中，他们考虑了摩根（Morgan）、扭转（Torsion）、ToxPrint 和类似物识别方法（Analog Identification Methodology，AIM）这四种化学指纹。随后，他们将得到的最优混合指纹应用于另外两个体内毒性数据集，以此来评估其性能和通用性。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用分布式结构可搜索毒性数据库（DSSTox）中的化学物质标识符（DTXSID），从数据库中检索化学结构信息，并以简化分子输入线输入系统（SMILES）数据为输入生成化学结构指纹；其次，通过网格搜索和交叉验证（cross - validation）对包含 5830 种化学物质的大鼠急性经口毒性数据集进行分析，以调整混合指纹的权重超参数。
下面来看具体的研究结果：
- 混合指纹性能评估：在对 5830 种化学物质的大鼠急性经口毒性（LD50）数据集进行网格搜索和交叉验证时，得到了一种最优的混合指纹组合，即摩根指纹占比 52.12% 、ToxPrint 占比 23.40% 、AIM 占比 12.44% 、扭转指纹占比 12.04%。在交叉验证的所有 10 折中，这种混合指纹的表现均优于摩根指纹，混合指纹的平均测试集决定系数（R2）为 0.557，而摩根指纹仅为 0.517。
- 对其他数据集的预测：研究人员将该混合指纹应用于另外两个数据集。在包含 3266 种化学物质的口服慢性人类等效基准剂量值数据集上，混合指纹的平均测试集 R2为 0.445，摩根指纹为 0.417；在包含 9443 种化学物质的急性哺乳动物经口危害分类数据集上，混合指纹的平均平衡准确率（BA）为 0.577，摩根指纹为 0.553。这表明使用针对急性毒性数据集调整的混合指纹，在不同的体内毒性预测任务中，性能都有所提升。
研究结论表明，通过对混合指纹的探索，研究人员找到了一种能够提升广义跨读预测性能的方法。使用 GenRA 中的自定义混合选项，相对于当前的默认设置，能显著提高跨读预测的准确性。这一研究成果为在 GenRA 应用中选择合适的指纹权重提供了指导原则，有助于更准确地评估化学物质的体内毒性，对于环境健康和毒理学研究领域具有重要意义，该研究成果发表在《Computational Toxicology》上。它为后续的化学品危害评估工作提供了新的思路和方法，有望推动整个领域朝着更高效、更准确的方向发展，在保障人类健康和环境安全方面发挥重要作用。
