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为解决传统结构 - 活性关系（SAR）方法在结构开发中的局限，研究人员开展了 C-SAR 策略研究。以 HDAC6 抑制剂为对象，该研究确定了 C-SAR 关键信息，其可加速结构开发，为化合物研发提供新途径。
在药物研发的漫漫征程中，结构 - 活性关系（SAR）研究一直是探索药物奥秘的关键工具。自 1962 年 John G. Topliss 将 SAR 概念引入药物化学领域，它就如同指南针，指引着科研人员优化药物结构、提升药物活性。Topliss 提出的 Topliss 树和 Topliss Batchwise 方案（TBS），通过系统地对母体结构进行取代基替换，帮助科研人员寻找最优的药物类似物，在心血管和利尿药物等研发中发挥了重要作用 。
然而，随着研究的深入，传统 SAR 方法的局限性逐渐显现。在结构开发过程中，当遇到开发过程中结构快速失活等问题时，传统 SAR 程序往往力不从心。而且，Topliss 方法要求母体化合物保持完整，尤其对于 TBS 而言，未稠合的苯环结构限制很大，这使得从现有先导化合物中寻找新疗法变得困难重重。化学合成的可及性、化合物尺寸和结构可变性等因素，也给 Topliss 方法在各类结构开发中的应用带来巨大挑战。这些局限导致基于母体结构的 SAR 数据在应用于其他化学型时并不可靠，在需要改变原始化学型时，无法有效助力分子转化。例如，2017 年的一项研究就指出，Topliss 方案虽然对靶向酶的分子有效，但对于靶向膜受体的分子可能并不适用 。由此可见，开发新的策略来突破这些局限，加速新型化学结构的开发迫在眉睫。
在这样的背景下，研究人员开启了新的探索之旅。此次研究虽未明确研究机构，但研究人员将目光聚焦于选择性组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）抑制剂，以此为切入点展开对交叉结构 - 活性关系（C-SAR）策略的研究 。HDAC6 作为组蛋白去乙酰化酶家族的重要成员，在多种疾病的发生发展中扮演着关键角色。它在许多癌细胞类型中高表达，与癌症的恶化密切相关；同时，还与一些神经系统疾病、心力衰竭以及自身免疫性疾病的发病或病情加重有关 。因此，开发高效的 HDAC6 抑制剂具有重要的临床意义。
研究人员开展了一系列研究工作。首先，他们从 ChEMBL 数据库中构建了一个包含有确切生物活性数据的选择性 HDAC6 抑制剂库 。接着，运用分子对匹配（MMP）分析方法，从该数据集中提取出具有不同母体结构的 MMPs 。MMPs 是具有相同母体结构的分子，通过对它们的研究可以提取 SAR 信息。在分析过程中，研究人员发现即使结构相似的 MMPs，由于在母体结构特定位置的药效基团取代不同，活性也会存在差异，这为后续确定关键的 C-SAR 数据提供了线索 。
研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。在数据处理和分析方面，使用 DataWarrior（版本 06.00.00）软件进行所有计算、化学信息学数据配置、可视化以及数据集的图形展示 。在分子相互作用研究上，借助 Molecular Operating Environment（版本 2014.0901）软件开展分子对接研究 。通过这些技术手段，全面深入地剖析了 HDAC6 抑制剂的结构与活性关系。
下面来看具体的研究结果。
- MMPs 数据集的多样性和质量评估：研究人员利用 Datawarrior 软件，对得到的 133 个 MMPs 进行图形展示，将活性化合物（亚微摩尔效力）和非活性化合物（微摩尔效力）的结构绘制在 Y 轴，相应活性绘制在 X 轴 。从图中可以明显看出，活性和非活性化合物的化学结构呈现出显著的多样性，这一结果充分证实了现有 MMPs 在 C-SAR 分析中的有效性。
在研究结论和讨论部分，C-SAR 策略展现出诸多优势。C-SAR 分析揭示了 100 多个 MMPs 的关键信息，展示了选择性 HDAC6 抑制剂数据集中丰富多样的化学型 。该策略突破了传统 SAR 方法仅依赖单一母体结构的局限，能够从多个化学型中获取 SAR 信息，为化合物开发和 SAR 扩展提供了全新的思路 。通过识别 MMPs 数据集中多种结构中存在的药效基团取代模式，C-SAR 能够判断这些模式对化合物生物活性的正向或负向影响（活性悬崖），进而为促进或抑制这些模式融入化学型提供指导原则，为将非活性化合物转化为活性化合物提供了可能的策略 。此外，C-SAR 还能够加速 SAR 扩展过程，使其可应用于任何需要基于现有针对同一生物实体的化合物知识进行修饰的化学型 。
综上所述，C-SAR 策略为药物研发领域带来了新的希望。它在解决传统 SAR 方法局限性的同时，为加速新型化学结构开发提供了有力的工具。未来，随着技术的不断发展，结合生成式机器学习或深度学习模型，C-SAR 有望在药物研发中发挥更大的作用，助力科研人员更快地找到治疗各类疾病的有效药物，为人类健康事业做出更大的贡献。此次研究成果发表在《Computers in Biology and Medicine》，为该领域的研究开辟了新的方向，吸引更多科研人员投身于 C-SAR 相关的研究中，推动整个药物研发行业的进步。
