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为解决阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物及治疗靶点的识别问题，研究人员利用外周血单个核细胞（PBMCs）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据开展研究。结果识别出关键基因，模型评估效果良好。这为 AD 早期检测提供了新策略。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），这个如同记忆 “橡皮擦” 般的病症，正逐渐成为全球健康的重大挑战。它是导致痴呆的主要原因，患者的认知能力会随着病情的发展不断下降，背后则是神经炎症和神经退行性变在 “捣鬼”。目前，传统的 AD 诊断方法，像成像检查和脑脊液分析，不仅操作麻烦，还具有一定的侵入性，让患者承受不少痛苦。而血液检测由于其方便获取和可大规模开展的优势，成为了寻找 AD 诊断新途径的热门方向。血液中的生物标志物就像是隐藏在身体里的 “小侦探”，有可能为我们揭示 AD 的秘密，可惜的是，大多数基于单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）和深度学习的研究都把目光聚焦在脑组织上，忽视了血液的潜力。在这样的背景下，为了找到血液中与 AD 相关的生物标志物和治疗靶点，来自未知研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。这项研究成果发表在《Computers in Biology and Medicine》上，为 AD 的研究开辟了新的道路。
研究人员为了开展这项研究，采用了多种关键技术方法。他们利用公开的 scRNA-seq 数据，这些数据来自 AD 患者和认知正常对照者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs），样本数据可在 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中获取，登录号为 GSE181279。之后，研究人员开发了一种深度学习框架，该框架整合了自动编码器（用于特征提取）、分类器和鉴别器，能够深入分析不同免疫细胞类型中的基因表达情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 模型训练与评估：研究人员训练了深度学习模型，在 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞中，该模型获得了较高的精度、召回率和 F1 分数；而对于单核细胞数据，随机森林分类器能有效处理其中的限制因素。这表明不同的分析方法在处理不同免疫细胞数据时各有优势，也证明了整个研究方法的有效性。
- 关键基因的识别：通过对 PBMCs 的 scRNA-seq 数据分析，研究人员发现了一些关键基因，如ZFP36L2、PNRC1、DUSP1、BTG1、YBX1和CYBA。这些基因可都是 “厉害角色”，它们在炎症、细胞凋亡和细胞增殖过程中发挥着重要的调节作用。在 AD 的发展进程中，神经炎症是个关键因素，而这些关键基因在外周免疫细胞中的过表达，恰恰与神经炎症紧密相连。
- 通路分析：研究人员利用基因本体论（Gene Ontology，GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路和蛋白质 - 蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络进行富集分析。结果显示，这些关键基因参与了许多与 AD 病理相关的生物学过程和信号通路。比如，DUSP1和CYBA就与炎症信号通路有关，它们的异常表达可能会加重神经炎症，让 AD 病情 “雪上加霜”。
- 候选生物标志物与衰老相关基因：研究还发现，一些基因有望成为 AD 的候选生物标志物。并且，研究人员观察到衰老相关基因和 AD 相关基因之间存在重叠，这进一步证实了衰老和 AD 之间千丝万缕的联系，说明这两个过程可能有着共同的分子机制。
在研究结论和讨论部分，这项研究充分展现出了 PBMCs 的 scRNA-seq 数据在揭示 AD 生物标志物和治疗靶点方面的巨大潜力。通过分析差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）和非差异表达基因（non-differentially expressed genes，non-DEGs），研究人员的深度神经网络模型更全面地呈现了 AD 的遗传特征，不仅发现了那些明显的分子机制，还挖掘出了一些容易被忽视的细微机制。这些发现再次强调了外周免疫细胞在 AD 发生发展中的关键作用，为 AD 的早期检测提供了一种强大的非侵入性策略。同时，这种整合 scRNA-seq 和深度学习的方法，让我们对 AD 中的免疫调节和神经炎症通路有了更深入的理解，也为创新的诊断和治疗策略打下了坚实的基础，有望在未来为 AD 患者带来新的希望。
