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随着癌症发病率上升和新药费用增加，抗癌治疗成本高昂。研究人员开展奥拉帕利（Olaparib）药代动力学（PK）增强研究，对比标准疗法和增强疗法。虽未得出结果，但有望降低剂量、减少副作用和费用，对癌症治疗意义重大。
在癌症治疗领域，新药不断涌现，为患者带来希望的同时，也带来了新的难题。近年来，新批准的抗癌药物费用持续攀升，这使得许多患者难以负担，获得有效治疗的机会大打折扣。与此同时，癌症的发病率却在不断上升，这无疑给全球的医疗体系带来了巨大的压力。如何让抗癌治疗既有效又经济实惠，成为了亟待解决的问题。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为一类高效的溶瘤药物，在癌症治疗中发挥着重要作用。奥拉帕利（Olaparib）作为 PARP 抑制剂的一员，最初获批用于铂敏感复发、携带乳腺癌基因（BRCA）突变的高级别浆液性上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的维持治疗，在对铂类化疗产生应答后使用。此后，其适应症不断扩展，也被批准用于其他阶段的卵巢癌，以及乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的某些亚型治疗，还有更多适应症正在研究中。然而，奥拉帕利价格昂贵，每月花费高达 20,000 美元或 6,000 欧元，这使得众多患者及其家庭面临沉重的经济负担。而且，奥拉帕利在血浆中的浓度存在较大差异，这可能导致部分患者治疗不足或过度治疗，影响治疗效果并增加副作用风险。此外，肿瘤组织中细胞色素 P450 3A（CYP3A）的过表达可能成为肿瘤解毒或耐药的机制。
为了解决这些问题，来自荷兰多个研究机构的研究人员开展了 PROACTIVE - B 研究。该研究旨在评估奥拉帕利增强疗法与标准单药疗法在疗效和毒性方面的非劣效性，期望通过药代动力学（PK）增强策略，降低奥拉帕利的剂量，减少其暴露的变异性，降低副作用，并减轻患者的经济负担。
在研究方法上，研究人员采用了多种关键技术。他们通过招募符合条件的患者，建立样本队列。使用循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析技术，通过浅全基因组测序（sWGS）和 / 或基于杂交捕获的下一代测序（NGS）面板测量血浆中的 ctDNA 水平，并通过匹配外周血单个核细胞校正种系和克隆造血变异。运用液相色谱串联质谱法测量奥拉帕利血浆浓度。还可通过对可选的肿瘤活检评估肿瘤内奥拉帕利浓度。
研究设计方面，PROACTIVE - B 是一项荷兰全国性、多中心、前瞻性、随机、开放标签的非劣效性试验。共纳入 142 名患者，其中 128 名是 BRCA+、高级别、国际妇产科联盟（FIGO）III/IV 期卵巢癌患者，接受奥拉帕利作为维持治疗；另外 14 名患者患有其他奥拉帕利获批适应症的疾病。患者被随机分为两组，分别接受奥拉帕利标准单药治疗（300mg，每日两次）和增强治疗（奥拉帕利 100mg，每日两次 + 考比司他 150mg，每日两次）。随机化根据肿瘤类型（BRCA 突变的高级别浆液性卵巢癌或其他）和对化疗的反应（完全或部分缓解）进行分层。
研究的主要目的是确定增强奥拉帕利治疗在耐受性和疗效方面是否不劣于标准单药治疗。耐受性通过因毒性导致的剂量减少来衡量，疗效则通过高级别浆液性 BRCA 突变卵巢癌患者在一线铂类化疗后接受奥拉帕利维持治疗的无进展生存期（PFS）来评估。次要目的包括确定治疗组之间在毒性类型、患者健康状况、治疗满意度和成本效益方面的潜在差异，评估 ctDNA 作为药效学反应标志物的预测价值等。探索性目的则聚焦于奥拉帕利 PK 与毒性和疗效之间的关联，以及患者特征与奥拉帕利 PK 和疗效之间的关联，同时探索治疗组之间肿瘤内奥拉帕利浓度的差异。
研究结果方面，目前尚未有明确的结论。但从研究设计和预期来看，如果增强疗法在耐受性和疗效上不劣于标准疗法，将为癌症治疗带来新的突破。在耐受性上，若因毒性导致的剂量减少情况在两组间差异不显著，意味着增强疗法在保证治疗效果的同时，不会增加患者的不良反应负担。在疗效上，若增强疗法的 PFS 与标准疗法相当，说明降低奥拉帕利剂量并联合考比司他的策略可行，既减少了药物用量，又维持了治疗效果。
在研究结论和讨论部分，PROACTIVE - B 研究意义重大。如果研究成功证明增强疗法的非劣效性，将为奥拉帕利的临床应用提供更经济有效的方案。一方面，降低剂量和减少副作用可以提高患者的生活质量，使患者在治疗过程中承受更少的痛苦。另一方面，减少药物费用可以减轻患者家庭和社会的医疗负担，让更多患者能够获得有效的治疗。此外，该研究还涉及 ctDNA 分析和肿瘤内药物浓度评估等新兴研究领域，有望为癌症治疗的生物标志物研究和克服肿瘤耐药提供新的思路。同时，研究广泛的纳入标准使研究结果具有更广泛的外部有效性，能够更好地反映真实世界的情况。总之，PROACTIVE - B 研究为改善癌症治疗的成本效益和提高患者生活质量带来了新的希望，在抗癌药物成本不断上升的当下，这类研究对于优化癌症治疗策略具有重要的推动作用。
