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本文聚焦膀胱纤维化，探讨膀胱出口梗阻（BOO）引发纤维化的病理生理机制，涉及膀胱壁过度拉伸、灌注受损、神经损伤等方面。通过文献回顾和实验数据分析，构建了纤维化进展模型，为研究和治疗膀胱纤维化提供了新的思路。
1. 引言
膀胱梗阻可由多种疾病引发，像良性前列腺增生（BPH）、尿道狭窄等。持续梗阻会引发一系列病理反应，比如膀胱壁张力增加、缺血再灌注损伤和慢性炎症，最终导致纤维化。纤维化会改变膀胱的结构和功能，影响其顺应性、容量和排尿效率。目前，梗阻导致纤维化的分子和细胞机制尚未完全明确。本文旨在探究缺氧、扩张和去神经支配在梗阻性膀胱纤维化中的作用，明确相关细胞和分子通路，寻找潜在治疗靶点。
2. 方法
本研究采用主题分析法，通过在 PubMed 和 Scopus 数据库中使用 “膀胱”“梗阻”“缺氧”“纤维化” 等关键词进行检索，筛选相关文献。研究中，对雌性大鼠进行尿道部分结扎手术，诱导膀胱出口梗阻，分别持续 10 天或 6 周。实验过程中，剔除重量小于 500mg 的长期梗阻膀胱，确保病理生理和生长的一致性。同时，使用电子显微镜照片库和公开的微阵列数据集，评估 14553 个基因的 mRNA 水平，构建膀胱纤维化分子信号通路算法。
3. 出口梗阻对膀胱壁的影响 —— 文献综述
3.1. 膀胱壁过度拉伸
早期研究通过向大鼠膀胱内注射石蜡，人为制造残余尿量，引发膀胱肥大。后续在豚鼠实验中也得到类似结果，肥大膀胱的逼尿肌条缩短能力下降，表明逼尿肌发生了重塑。膀胱出口梗阻时，膀胱也会出现类似的重塑现象。
3.2. 梗阻膀胱的血流
膀胱有充盈和排空两个功能状态。梗阻膀胱在充盈期单位重量的灌注低于对照组，但由于膀胱肥大，其总血流量会增加。膀胱充盈会使对照组和梗阻组的血流均减少。研究发现，梗阻膀胱逼尿肌存在缺氧现象，这可能是由于单位重量灌注减少以及排尿时血流速度接近零，导致缺血再灌注循环发生。此外，毛细血管与肌肉束的位置关系变化，也可能是梗阻膀胱充盈期灌注较低的原因。
3.3. 去神经支配
逼尿肌由节后副交感神经和感觉神经密集支配。膀胱出口梗阻导致逼尿肌肥大时，神经末梢间的距离会相应增加。有观点认为梗阻会导致部分神经退变，引起 “斑片状” 去神经支配，但相关研究数据对此存在争议。单侧盆腔神经节切除术实验表明，单纯去神经支配不一定会导致膀胱纤维化，不过在梗阻膀胱中的情况仍有待研究。
3.4. 不同胶原蛋白对出口梗阻的反应
正常膀胱中，固有层富含交叉条纹的胶原纤维，逼尿肌中的胶原纤维较少且细。梗阻膀胱的固有层外观与正常膀胱相似，但逼尿肌细胞紧密排列，胶原分布不均，部分区域出现 “斑片状纤维化”。梗阻 6 周的膀胱总胶原增加，但浓度因平滑肌细胞肥大而降低。去梗阻后，膀胱结构的恢复并不完全。正常膀胱的胶原主要是 I 型和 III 型，梗阻膀胱中 III 型胶原增加，同时基底膜的 IV 型和 VI 型胶原增厚，去梗阻后恢复正常。
3.5. 膀胱纤维化发展 —— 一般途径
膀胱过度扩张产生的机械应力会引发组织损伤，激活牵张诱导的机械敏感通路，促使活性氧（ROS）和促炎细胞因子生成。膀胱过度扩张还会影响血流，导致局部组织缺氧，稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α），上调促血管生成和纤维化相关基因。缺氧、营养缺乏和机械损伤会引发细胞死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活炎症反应，如 cGAS-STING 通路，该通路与多种组织的纤维化有关，也会诱导内质网应激（ER stress）。炎症细胞因子会招募炎症细胞，激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，使其分泌过多细胞外基质（ECM）成分，打破基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的平衡，导致 ECM 降解受损。转化生长因子 -β（TGF-β）在膀胱纤维化中起核心作用，它能刺激成纤维细胞活化和分化，调节 ECM 合成与降解，诱导上皮 - 间质转化（EMT），还具有免疫调节作用，维持慢性炎症，促进纤维化发展。
3.6. 基于阵列的梗阻大鼠膀胱纤维化流程图
通过对非梗阻人类膀胱胶原蛋白的研究发现，COL6A1 和 COL6A2 在人膀胱中表达最高。在大鼠膀胱出口梗阻实验中，不同胶原蛋白对梗阻和去梗阻的反应各异，如 Col6a1、Col6a3、Col4a1 和 Col4a2 等在梗阻时表达增加。整合基质组和转录组数据发现，YAP 和 TAZ 的靶基因在梗阻时显著变化，提示它们可能参与梗阻诱导的基质重塑。此外，Lox 基因受 HIF1α 和 YAP/TAZ 调控，在梗阻时表达升高，其编码的赖氨酸氧化酶对基质机械性能至关重要。心肌肌动蛋白相关转录因子（MRTF/SRF）活性在梗阻后期升高，可能反映逼尿肌平滑肌细胞（SMCs）收缩功能的恢复。研究还提出了从机械信号到 TGF-β2/β3表达的三条通路，涉及 Piezo-1、MRTF/SRF 和 YAP/TAZ。TGF-β2/β3表达增加会诱导 SMAD 磷酸化，进而影响相关基因表达，参与纤维化过程。同时，一些因子如血小板反应蛋白 - 4（Thrombospondin-4）、白细胞介素等也在膀胱纤维化中发挥作用，形成一个恶性循环，促进纤维化发展。
4. 讨论
膀胱纤维化主要由过度拉伸和缺氧引发。慢性梗阻使膀胱壁压力增加、过度拉伸，引发细胞和分子反应，初期的适应性变化最终可能导致膀胱功能受损。梗阻还会改变膀胱血流，造成缺血缺氧，激活炎症和氧化应激反应。部分去神经支配会加重逼尿肌功能障碍，导致残余尿量增加，进一步加剧缺氧、炎症和纤维化，最终使膀胱壁僵硬，功能下降。
5. 结论
基于大鼠膀胱出口梗阻模型的微阵列数据，研究构建了预测和模拟膀胱纤维化的算法，该算法整合了多种参数，为后续研究膀胱纤维化的进展和评估潜在治疗干预措施提供了结构化框架。
