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这篇综述聚焦醋酸乌利司他（UPA），它不仅是高效的口服紧急避孕药，在治疗子宫平滑肌瘤、异常子宫出血等多种妇产科及非妇产科疾病方面也极具潜力。但因其可能导致严重肝损伤，研发受限。文中对相关研究进行梳理，值得一读。
醋酸乌利司他（UPA）的概述
醋酸乌利司他（UPA）是一种口服的选择性孕激素受体（PR）调节剂。2009 年在欧洲、2010 年在美国被批准用作紧急避孕药（EC），它是美国最有效的口服紧急避孕方法。与左炔诺孕酮（LNG）相比，UPA 在接近排卵时使用更有效，能延迟排卵，在性交后 120 小时内服用，妊娠率约为 2.3%。UPA 源自 19 - 去甲孕酮，在转录水平拮抗 PR，除紧急避孕外，在其他疾病治疗方面也展现出潜力。
研究材料和方法
在 2024 年 8 月，研究者使用 Embase、Medline（PubMed）和 Cochrane 数据库进行文献检索，运用医学主题词（MeSH）和关键词搜索与 UPA 相关的文献，排除动物研究，限定为英文文献。通过 covidence 去除重复文献后，两名作者对剩余的 610 篇结果进行筛选，确定了 340 项研究，同时排除病例报告和病例系列。此外，手动补充了关于乳腺健康、宫颈准备和药物性肝损伤（DILI）的研究。
研究结果
3.1 子宫平滑肌瘤
子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌的良性肿瘤，会引发异常子宫出血、盆腔疼痛和不孕等问题。多数研究集中在 UPA 治疗子宫平滑肌瘤，其中 228 项相关研究包含 6 项系统评价，5 项有荟萃分析。
部分系统评价对比了 UPA 与安慰剂对子宫平滑肌瘤患者闭经的影响，结果显示 UPA 组闭经的几率显著增加，还能改善患者生活质量、缩小肌瘤大小。在术前使用 UPA 的研究中，发现它可减少子宫肌瘤切除术的出血量，缩短手术时间，降低术后输血率，且不会增加手术难度，还可能提高复杂手术中完全切除肌瘤的几率。
3.2 平滑肌瘤患者的未来生育能力
研究平滑肌瘤患者的未来生育能力存在挑战，因为这类人群本身及治疗（如肌瘤切除术）都增加了不孕风险，且文献未明确 UPA 单独使用或辅助使用后受孕的理想时间，年龄也是不孕的独立风险因素。有系统评价和前瞻性研究表明，使用 UPA 后，患者无论是单独使用还是联合手术，都有受孕及良好妊娠结局的案例。
3.3 避孕
UPA 有作为常规避孕方法的潜力，它能抑制输卵管的纤毛摆动和肌肉收缩，下调参与子宫内膜着床准备的基因，使子宫内膜厚度降低，还能抑制精子的顶体反应和超活化，减少精子内钙浓度，降低精子质量。
- UPA 口服药：一项试点研究发现，每日口服 2.5mg、5mg 或 10mg UPA 84 天，5mg（81.8%）和 10mg（80%）组的无排卵比例相似，且无子宫内膜增生病例。后续多中心试验也得到类似结果，10mg 组在治疗第三个月时 77% 的人实现无排卵，部分患者出现孕激素受体调节剂相关的子宫内膜变化（PAECs）。
- UPA 释放阴道环：一项随机对照试验评估了不同剂量 UPA 阴道环对排卵的抑制作用，低剂量（1.5mg/d）和高剂量（2.5mg/d）组的排卵抑制率分别为 81.8%（95% CI 73.3%, 88.5%）和 86.1%（95% CI 78.1%, 92%）。目前在多米尼加共和国，关于高剂量 2500μg/d UPA 释放阴道环联合不同剂量 LNG 的研究仍在进行。
3.4 异常子宫出血（AUB）
- 与长效可逆避孕方法相关的 AUB
- 含铜宫内节育器释放 UPA：含铜宫内节育器（IUD）是高效的避孕方法，但因放置不便和可能导致月经过多（HMB）等副作用，患者可能提前取出。一项单盲概念验证研究发现，使用释放低剂量 UPA 的含铜 IUD，多数参与者出血减少，PAEC 呈剂量依赖性，且无严重副作用。
- 避孕植入物突破性出血的治疗：避孕植入物的突破性出血是患者不满和提前取出的常见原因。一项单中心双盲随机对照试验表明，口服 15mg UPA 7 天的患者，治疗后 30 天内出血天数比安慰剂组少 5 天，患者满意度提高，且使用 UPA 时血清孕酮水平未升高到引发排卵的程度。
- LNG - IUD 突破性出血的治疗：针对使用 52mg LNG - IUD 出现长期或频繁子宫出血的女性，研究发现口服 5mg UPA 5 天可改善异常子宫出血，但效果未达统计学显著差异。另一项研究对新使用 LNG - IUD 的女性间歇性使用 UPA，初期可减少出血和点滴出血，但第三轮治疗时症状加重，激素避孕与 UPA 联合使用的疗效仍需进一步研究。
- AUB 的治疗：对于 HMB 患者，LNG - IUD 是一线治疗方法，但放置过程可能引起疼痛和焦虑。一项非盲随机对照试验对比了口服 5mg UPA 12 周和 LNG - IUD，发现两者在生活质量上无差异，但 12 个月时 UPA 诱导闭经的效果优于 LNG - IUD。
3.5 经前综合征（PMS）和经前烦躁障碍（PMDD）
观察性研究发现，每日口服 5mg UPA 3 个月，79.7% 有症状性肌瘤的女性 PMS 症状改善，尤其是嗜睡、疲劳等方面。针对 PMDD 的双盲随机平行组临床试验表明，口服 5mg UPA 3 个 28 天周期，患者症状评分改善程度优于安慰剂组，主要体现在心理症状方面。
3.6 子宫腺肌病
多项研究评估了 UPA 对子宫腺肌病引起的盆腔疼痛的疗效，结果不一。一项小型回顾性图表审查显示，约 89% 服用 UPA 约 3 个月的患者疼痛改善；一项多中心随机对照试验发现，服用 10mg UPA 3 个月可改善 AUB 和疼痛，但停药后症状复发；还有研究表明，同时患有子宫腺肌病和子宫肌瘤的患者使用 UPA 后出血减少，但疼痛加重。
3.7 子宫内膜异位症
关于 UPA 治疗子宫内膜异位症的数据有限。一项涉及子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者的小型研究未单独分析子宫内膜异位症患者的疼痛改善情况。体外研究发现，UPA 可使子宫内膜异位症细胞在体外呈剂量依赖性增殖和产生活性氧（ROS），且无法逆转促炎细胞因子过量，但体内是否有同样效果尚不明确。
3.8 宫颈准备
一项试点研究评估了在孕中期流产手术前一天口服 90mg UPA 联合术前米索前列醇用于宫颈准备的效果，15 名参与者均按计划完成手术，UPA 单独使用可改善宫颈质地和扩张度，但该研究未设对照组，需进一步研究评估其疗效和非劣效性。
3.9 恶性肿瘤
- 乳腺健康
- 乳腺癌预防：雌激素长期被视为乳腺癌风险因素，而孕激素的作用也受到关注，它可导致乳腺组织增殖，增加患癌风险，BRCA 突变与异常孕激素信号有关，UPA 等抗孕激素药物可能降低乳腺癌风险。多项研究表明，UPA 能逆转孕激素诱导的高风险乳腺变化，减少乳腺上皮细胞增殖，对 BRCA 携带者和家族性乳腺癌高风险女性有保护作用。
- 乳腺癌治疗：目前尚无人体试验评估 UPA 在乳腺癌治疗中的作用，但体外研究和动物模型显示，UPA 可抑制雌激素受体阳性和 PR 阳性乳腺癌细胞生长，减缓小鼠肿瘤生长，缩小肿瘤大小，不过在他莫昔芬耐药肿瘤模型中，UPA 虽能延长肿瘤潜伏期，但不能预防肿瘤发生。
- 多形性胶质母细胞瘤：低剂量孕酮可刺激多形性胶质母细胞瘤生长，高剂量可能相反。一项体外研究将 UPA 与替莫唑胺和羟基脲联合，发现三者联合可显著抑制人胶质母细胞瘤细胞增殖，显示出 UPA 对非生殖道恶性肿瘤的潜在益处。
- 子宫内膜癌：孕酮治疗是子宫内膜癌的关键，体外研究表明，UPA 可抑制子宫内膜癌细胞活力，与化疗药物紫杉醇联合有协同抗肿瘤作用，还可通过激活细胞凋亡减少癌细胞生长，但同时会激活促炎细胞因子，使用雌激素受体拮抗剂可能抑制这种细胞因子激活。
3.10 药物流产
一项研究探索了口服 60mg UPA 后服用 800μg 米索前列醇用于孕周不超过 63 天（9 周）的药物流产，但该研究无对照组，无法与标准药物流产方案（米非司酮 + 米索前列醇或单用米索前列醇）对比。由于米非司酮获取困难时，该方案可能有一定意义，但也需考虑其可能带来的政治限制等问题。
讨论
4.1 监管问题
UPA 在生殖健康内外都有广泛应用潜力，但因其可能导致严重肝损伤，研发陷入停滞。欧洲药品管理局（EMA）在 2018 年审查了可能与 UPA 相关的严重肝损伤或药物性肝损伤（DILI）的上市后病例，2020 年决定限制 UPA 用于治疗子宫肌瘤的适应症。虽然 DILI 发病率为每 10 万人中有 14 - 19 例，且 UPA 导致 DILI 的因果关系未确定，临床前研究也未显示其会引发 DILI，但监管部门仍采取了限制措施。
4.2 研究局限性
本综述虽全面介绍了 UPA 在紧急避孕外的用途，但存在局限性。文献检索仅涵盖标题提及 UPA 的英文文献，排除了动物研究和非英文文献，可能遗漏了相关研究。UPA 在多种疾病治疗中展现出益处，但因其可能导致 PAECs 和 DILI，用于长期避孕的前景不明。未来关于 UPA 用于药物流产的研究，应设置对照组并与标准方案对比，以确定其安全性和有效性。同时，获取 UPA 对治疗多种妇产科和非妇产科疾病至关重要，需要进一步研究来明确其风险和益处 。
