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这篇综述聚焦男性避孕难题，详细介绍可逆男性避孕透皮凝胶（NES/T 凝胶）。阐述其研发背景、作用机制，探讨透皮凝胶开发过程，梳理临床研究进展及安全性，分析监管挑战，强调该凝胶有望成为男性避孕新选择。
1. 引言
全球意外怀孕率约占所有怀孕的 50%，青少年意外怀孕率更高。目前男性避孕选择有限，避孕套和体外射精失败率高，输精管结扎术难以逆转。尽管男性避孕需求迫切，但相关研发资金有限。不过，调查显示男性对新型避孕方法兴趣浓厚，女性也信任男性使用，且多数男性倾向于侵入性较小的给药方式，透皮凝胶备受青睐。可逆男性激素避孕（MHC）已临床评估约 50 年，多种注射和植入物经测试，避孕效果达 95%，与女性避孕药相当且优于避孕套 。
2. MHC 的作用机制
MHC 通过外源性给予雄激素，或与抗促性腺激素药物（如促性腺激素释放激素类似物，最常用的是孕激素）联合使用，抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌或作用，减少垂体产生促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）。孕激素抑制促性腺激素，进而抑制内源性睾酮和精子生成。若内源性睾酮合成受抑制，需补充外源性雄激素（通常为睾酮本身）以维持男性第二性征。MHC 的主要目标是实现无精子症或近乎无精子症（精子浓度≤100 万 /mL）。正常生理状态下，LH 和 FSH 对精子发生至关重要，外源性雄激素或孕激素抑制 LH 和 FSH 的产生，降低睾丸内睾酮水平，抑制精子成熟 。
睾丸内源性睾酮生成比血清睾酮浓度高 50 - 100 倍，只有将睾丸内睾酮（ITT）消耗至精子产生所需阈值以下，才能持续实现无精子症或严重少精子症。但消耗睾丸内睾酮会降低血清睾酮水平，因此使用孕激素抑制睾酮产生时，必须补充雄激素以维持正常性功能和其他雄激素依赖机制。外源性激素调节不会损害精子发生过程中的细胞或机制，停止使用孕激素后，垂体和性腺活动可恢复正常，所以激素避孕是可逆的。抑制血清 LH 与精子生成减少相关，治疗 4 周后 LH 浓度抑制至≤1 IU/L，可能预示男性激素避孕抑制精子生成的有效性。MHC 的预期疗效通过将精子浓度抑制到极低水平（目前定义为≤100 万 /mL 精液）来体现，专家建议将精子浓度阈值≤100 万 /mL 作为避孕可靠方法的必要终点 。
雄激素单药方案虽能抑制精子生成，但存在雄激素副作用和高剂量睾酮长期风险。雄激素与合成孕激素联合的 MHC 方案，既能抑制促性腺激素和精子生成，又能预防性腺功能减退症状。同时，激素避孕方法需维持雄激素和孕激素相对恒定的血清浓度，以保证避孕效果，植入物、长效注射或每日使用的透皮凝胶可实现稳定的激素药代动力学 。
3. 透皮凝胶的开发
透皮给药用于类固醇应用在激素替代疗法和女性避孕中已被广泛接受。皮肤的角质层是表皮的主要屏障，也是药物储存和扩散的屏障。药物的理化性质和渗透增强剂的特性对药物经皮扩散速率至关重要，小分子亲水性或极性分子在渗透增强剂作用下可经皮吸收，约 10% 的局部应用药物剂量能被吸收，因此透皮药物需高效，每日剂量在毫克或更低水平。2001 年美国引入男性透皮睾酮凝胶，成为性腺功能减退男性雄激素替代的首选方法。与注射等方式相比，透皮给药具有使用方便、血清激素浓度稳定、使用者可自主控制生育等优点，还可避免肝脏首过代谢和肝毒性 。
3.1 用于男性避孕透皮凝胶的类固醇选择
Nestorone（NES，醋酸烯诺孕酮）是一种理想的男性避孕孕激素。它选择性结合孕酮受体，对其他类固醇受体干扰小，具有高效的孕激素活性，无雄激素和雌激素活性，在生物测定中比孕酮强 100 倍，比左炔诺孕酮强 10 倍，可在透皮制剂中使用较低剂量。NES 口服生物利用度约 10%，但通过非肠道途径（如皮肤硅橡胶植入物、阴道环或透皮凝胶）给药时，具有很强的孕激素活性和最高的抗促性腺激素作用。NES（与乙炔雌二醇联合）已被美国批准用于 Annovera 避孕阴道系统，其安全性在动物和人体研究中得到证实。基于这些特性，研究人员提出将 NES 与已批准的睾酮凝胶结合用于男性避孕，并开展相关研究 。
3.2 MHC 透皮凝胶配方的特点
Nestorone / 睾酮组合凝胶是一种半透明、无色的凝胶，含有两种活性药物成分：孕激素 NES 和睾酮（T）。该凝胶为非封闭性透皮凝胶，每 5 mL/d 剂量可递送 62 mg 或 74 mg T 和 8 mg NES，通过 90 mL 定量泵给药，每次按压可挤出 2.5 mL，两瓶可满足每月 5 mL/d 的治疗剂量（28 剂 + 2 剂备用）。使用时，每日将凝胶涂抹在上臂和肩部（每个肩部 2.5 mL），使用注意事项与 AndroGel 类似，包括涂抹后洗手、淋浴或覆盖涂抹区域，以避免皮肤转移和他人二次接触 。
4. 临床研究
目前，美国国立儿童健康与人类发展研究所（NICHD）资助的避孕临床试验网络已对 NES/T 透皮凝胶进行了五项临床研究 。在一项概念验证研究中，140 名健康男性接受不同剂量 NES 凝胶和 T 凝胶治疗 3 周，结果显示 8 mg NES 凝胶加 100 mg T 凝胶在 21 天后可使 81% 的受试者 LH 和 FSH 浓度抑制至≤1 IU/L，较低剂量的 NES 效果较差，且该研究未观察到严重或与药物相关的意外不良事件（AEs） 。
随后的 6 个月研究评估了每日使用 NES + T 凝胶对 99 名男性精子发生的影响，结果表明，8 mg NES + 100 mg T 和 12 mg NES + 100 mg T 凝胶使精子浓度≤100 万 /mL 的男性比例显著高于安慰剂组，且在这些剂量下，多数受试者 LH 和 FSH 低于 1 IU/L，表明 8 mg NES 与 100 mg 透皮 T 联合使用时，促性腺激素抑制达到平台期，因此选择 8 mg NES 的透皮凝胶进行进一步临床开发 。
为方便用户使用，研究人员开发了两种激素在小体积（<5 mL）内的新配方凝胶，并进行研究。结果证实，新配方凝胶（每剂含 8 mg NES 和 62.7 mg T）抑制 LH 和 FSH 至 < 1 IU/L 的效果与之前使用高剂量 T 的研究相当，但血清 T 谷值水平降低。该研究中也出现了一些轻微不良事件，如痤疮、情绪波动和盗汗 。
考虑到凝胶皮肤应用可能导致女性二次接触暴露，研究人员进行了转移研究，结果表明男性穿衣遮挡或清洗涂抹区域可减少女性二次接触暴露，且短期研究的 AE 数据未引发意外安全问题 。
基于上述剂量探索研究结果，启动了一项大型 2b 期研究，以确定每日透皮应用 T 和 NES 组合凝胶是否能将精子发生抑制到足以作为避孕方法的浓度。该研究招募了健康夫妇，男性参与者基线精液分析正常，女性参与者月经周期规律。男性开始每日涂抹凝胶，每月监测精子输出，精子浓度完全抑制（≤100 万 /mL）后，夫妇可将其作为唯一避孕方法使用 12 个月，治疗停止后，精子生成在 12 - 24 周内恢复正常 。研究发现，参与者对该方法热情较高，且两项子研究表明，用户使用家庭试剂盒测量精子浓度简便可靠，有助于减少临床试验中的就诊次数和未来实际使用中的监测负担 。
4.1 MHC 的不良事件经历
部分参与男性激素避孕临床试验的男性会出现类似女性使用激素避孕药的副作用，如体重增加、痤疮、性欲变化和情绪波动等。在一项双盲研究中，约 10% 的安慰剂组也报告了类似不良事件，提示评估副作用时需考虑参与者的背景报告 。早期使用睾酮注射的研究中，多数男性精子生成受抑制，但出现了痤疮、红细胞增多症、体重增加等副作用，与肌肉注射的药理剂量睾酮有关。透皮 T 作为补充替代疗法可使男性血清睾酮水平维持在成年男性范围内，且 NES 不激活雄激素受体，与透皮替代剂量的 T 联合使用时，雄激素相关副作用较少 。
世界卫生组织的一项大型研究中，联合注射试验因情绪障碍等严重不良事件提前终止。因此，透皮凝胶研究设计中建议招募无抑郁病史的受试者，并进行持续监测。在研究和调查中，男性愿意与女性共同承担避孕副作用风险，“共同风险” 概念有助于重新审视避孕副作用的风险分析 。
5. 透皮男性避孕凝胶获批的监管挑战
女性激素避孕产品研发经验丰富，有详细的监管指南，但男性避孕研发的监管指导仍缺失，目前可能借鉴女性避孕指南，但男性避孕有其独特性，需对夫妇进行适当咨询，告知失败风险和意外怀孕应对措施，采用共同决策模式 。
以抑制精子生成为作用机制的男性避孕产品，可用无精子症和严重少精子症等生物标志物衡量疗效，但监管机构尚未验证其作为唯一疗效评估指标的可接受性。激素避孕方法使用已获批其他适应症的药物组合，属于新产品。对于已批准的孕激素和睾酮组合，有人提议研究 5000 男性 - 月，包括 200 名男性使用 1 年进行疗效评估，但监管机构尚未对此表态 。
6. 结论
研究界提出了评估新型男性激素避孕药的指标，但监管机构是否采用尚不确定。推动男性避孕技术发展需要更多倡导，鼓励资助者和制药行业参与。男性避孕产品不会取代女性避孕产品，人们需要多种选择。透皮 NES/T 凝胶是男性避孕研发中最先进的产品，早期临床试验数据显示其可接受性高。若能证实其有效性和安全性，将为男性提供一种新型、可自主控制的避孕方法，改变夫妇生育调节决策 。目前男性避孕研究多由公共部门资助，鉴于市场需求，应鼓励行业伙伴参与，加快开发新的男性避孕选择 。
