综述：肽驱动的刺激响应型超分子与杂化纳米材料在诊疗一体化中的应用

这篇综述系统阐述了基于肽的刺激响应型超分子和杂化纳米材料在诊疗一体化（Theranostics）中的前沿进展。文章重点分析了α-螺旋（α-helix）和β-折叠（β-sheet）等二级结构在pH、酶（如ALP/MMP-2）、氧化还原（ROS/GSH）和光刺激下的动态转换机制，及其在药物递送（如RGD靶向）、生物成像、光动力疗法（PDT）和组织工程中的应用优势。作者强调这类材料通过精准响应病理微环境，可显著提升肿瘤选择性并克服传统疗法的毒性问题。

　　

肽基纳米材料的诊疗革命

1. 引言
传统化疗和靶向治疗存在非特异性损伤问题，而诊疗一体化（Theranostics）通过整合治疗与诊断功能，为复杂疾病如癌症提供了新思路。肽基超分子材料凭借其可逆的动态组装特性，特别是α-螺旋和β-折叠二级结构的刺激响应转换，成为突破现有技术瓶颈的关键。

2. 设计与工程创新
2.1 肽基纳米材料
由20种氨基酸构成的肽链可通过自组装形成纳米颗粒、纤维或片层结构。例如，RGD肽（Arg-Gly-Asp）通过π-π堆积形成二维片层，显著促进肌母细胞增殖。与聚合物体系相比，肽材料具有更精确的分子可控性和生物相容性。

2.2 超分子二级结构
α-螺旋：温度或pH变化可诱导构象转变。如Ac-GFFY-A2肽在加热后从无规卷曲转为α-螺旋，增强对肺纤维化靶点TRB3的结合力。
β-折叠：酶触发是其典型调控方式。例如，碱性磷酸酶（ALP）将Supra-BiCE从纳米带转化为长纤维，显著提升肿瘤免疫治疗效率。

3. 刺激响应机制
3.1 pH响应
肿瘤微环境（pH 6.5-7.0）触发结构重组。FA-EEYSV-NH₂在pH 5.0形成纳米纤维，而在生理pH下保持颗粒态，实现精准抗癌。
3.2 酶响应
基质金属蛋白酶（MMP-2）切割GPLGVRGK序列，释放包载药物。例如，CRGDK肽通过神经纤毛蛋白-1（NRP-1）靶向增强肿瘤渗透。
3.3 氧化还原响应
谷胱甘肽（GSH）触发二硫键断裂。Nap-GFFYK-CS-K肽在肿瘤细胞内自组装成凝胶，实现线粒体靶向给药。
3.4 光响应
偶氮苯（Azobenzene）的光致异构化调控RGD间距，动态调节干细胞黏附。
3.5 双响应系统
pH/GSH双响应纳米平台RLPA-NP通过iRGD肽增强肿瘤蓄积，同步实现化疗-PDT协同治疗。

4. 生物医学应用
4.1 药物递送
酶响应性树状大分子搭载吉西他滨，在MMP-2富集区释放率超90%，显著抑制4T1乳腺癌生长。
4.2 生物成像
近红外（NIR）探针PLGYLG被MMP-2剪切后自组装成β-折叠纤维，通过排泄延迟效应（TER）提升成像信噪比。
4.3 光动力疗法
iRGD-Ppa-BK01前药被肿瘤蛋白酶激活，荧光信号持续6天，实现精准光热消融。
4.4 组织工程
IKVAV肽纳米纤维模拟细胞外基质（ECM），促进神经干细胞分化为神经元而非胶质细胞。
4.5 伤口愈合
温度响应性肽NH₂-FAQRVPPGGGLDLK在伤口处形成抗菌水凝胶，加速表皮再生。

5. 临床转化挑战
尽管P11-4肽（Curodont?）已进入牙釉质再生II期临床，但大规模生产稳定性和长期毒性仍需验证。机器学习辅助的肽序列设计有望加速个性化疗法的开发。

6. 结论
肽二级结构的动态转换赋予材料“环境智能”，未来需结合AI预测和多组学数据，推动精准医疗从实验室到临床的跨越。