综述：液体活检在癌症免疫治疗中的应用：预测和监测免疫检查点阻断反应的生物标志物

这篇综述系统阐述了液体活检技术（ctDNA、CTCs、可溶性蛋白、外泌体）在免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效预测与动态监测中的前沿进展，揭示了其克服肿瘤时空异质性的优势，同时剖析了各类生物标志物的临床转化挑战，为个性化免疫治疗提供了非侵入性监测新范式。

　　

液体活检照亮癌症免疫治疗的精准之路

ctDNA：肿瘤动态的分子快照
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为凋亡或坏死肿瘤细胞释放的基因组碎片，仅占循环游离DNA（cfDNA）的0.1%-10%，却承载着肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等关键信息。研究表明，抗PD-1治疗早期ctDNA清除率与黑色素瘤患者客观缓解率显著相关，动态监测可提前8周预测影像学进展。甲基化特征分析进一步揭示，ctDNA中免疫相关基因（如CD274）的表观遗传修饰能区分超进展患者。

CTCs：循环中的肿瘤哨兵
循环肿瘤细胞（CTCs）的PD-L1⁺亚群被证实与纳武利尤单抗治疗响应正相关，而CTCs克隆多样性指数每增加10%，无进展生存期缩短2.3个月。微流控芯片捕获技术实现单细胞分辨率下CTC-免疫细胞簇分析，揭示CXCL9^high CTCs通过招募CD8⁺ T细胞增强免疫应答的特殊机制。

可溶性蛋白：免疫状态的晴雨表
血清IFN-γ水平每升高1 pg/mL，非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫相关不良事件风险增加17%。可溶性PD-L1（sPD-L1）与组织PD-L1表达呈负相关，其浓度>1.5 ng/mL时提示CTLA-4抑制剂耐药。IL-8/VEGF-A比值动态变化可提前14周预警假性进展。

外泌体：纳米级信息胶囊
肿瘤源性外泌体携带的PD-L1⁺外泌体水平较基线下降≥50%的患者，中位生存期延长9.8个月。外泌体miR-21-5p通过PTEN/AKT通路诱导T细胞耗竭，而外泌体HSP70通过TLR2信号激活树突状细胞。最新微纳传感技术实现单外泌体PD-L1定量检测，灵敏度达10^-18 mol/L。

挑战与曙光并存
空间转录组联合液体活检可破解CTC-外泌体协同免疫逃逸机制，类器官模型为验证生物标志物功能提供新平台。人工智能算法整合多组学数据，将使液体活检从辅助诊断迈向实时治疗决策系统。