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这篇综述聚焦双特异性抗体（BsAbs）在血液系统恶性肿瘤免疫治疗领域的研究进展。详细阐述了 BsAbs 的分类、在多种血液肿瘤（如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤）中的临床应用及效果，探讨了面临的挑战，并对未来发展方向进行展望，为相关研究和治疗提供全面参考。
1. 引言
在过去 30 年里，治疗性单克隆抗体（mAbs）凭借高特异性和敏感性，彻底改变了疾病治疗方式，成为癌症治疗的关键手段。然而，由于肿瘤细胞可通过替代信号通路产生耐药性，长期控制疾病仍然是一个挑战。双特异性抗体（BsAbs）能同时靶向两种不同抗原，提高治疗精度，减少脱靶效应，还可将细胞毒性效应细胞重定向到肿瘤细胞，增强治疗效果。本文将探讨 BsAbs 的发展、临床应用及在治疗血液系统恶性肿瘤方面的潜力。
2. 双特异性单克隆抗体分类
BsAbs 是癌症免疫治疗的创新方法，它通过同时靶向两种不同抗原或表位，提高抗癌效果，有助于解决 mAbs 治疗的耐药问题。根据是否含有可结晶片段（Fc）区域，BsAbs 通常分为 IgG 基 BsAbs 和基于片段的 BsAbs，这种分类影响其药代动力学、治疗效果和结构稳定性。
2.1 IgG 基 BsAbs
IgG 基 BsAbs 结构类似天然抗体，Fc 区域在介导免疫功能（如抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP））中起关键作用，能简化纯化过程，延长血清半衰期，增强稳定性和溶解性。但 Fc 区域与 Fc 受体（FcRs）的脱靶结合可能产生副作用，非同源重链和轻链的错配也会增加开发难度，目前正在探索如 “knobs - into - holes” 技术等新格式来解决这些问题。
2.2 基于片段的 BsAbs
基于片段的 BsAbs 由两个不同抗体的可变轻链和重链结构域（或 Fab 单位）组成，缺乏 Fc 区域，具有产量高、生产成本低、肿瘤穿透性好等优点，能避免 IgG 基 BsAbs 常见的链相关问题。不过，其较小的尺寸导致半衰期较短，为此常采用与人血清白蛋白（HSA）或 IgG 分子的 Fc 部分融合、聚乙二醇化等策略来延长血清寿命。近年来，双可变结构域抗体（DVD - Ig）和串联双特异性抗体等新格式不断涌现，展现出良好的临床应用前景。
2.3 双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）和双特异性杀伤衔接器（BiKEs）
BiTEs 是一种较小的双特异性分子，专门设计用于通过同时结合 T 细胞上的 CD3 和癌细胞上的肿瘤特异性抗原，招募 T 细胞到癌细胞。它具有高扩散性，能有效重定向细胞毒性 T 细胞，在肿瘤细胞裂解方面表现出色。BiKEs 则是通过靶向自然杀伤（NK）细胞上的 CD16 和肿瘤细胞上的特定抗原，激活 NK 细胞直接杀伤肿瘤细胞，目前正在进行多项临床试验评估其在淋巴瘤治疗中的有效性。
3. 双特异性抗体治疗急性髓系白血病
BsAbs 为急性髓系白血病（AML），尤其是复发 / 难治性（R/R）AML 患者带来了新的希望。目前针对 AML 的 BsAbs 主要靶向 CD33、CD123、EpCAM、CD30 等抗原，多项临床试验正在进行中。
3.1 AMG 330 和 AMG 673
AMG 330 是一种 BiTE，可结合 CD33 和 T 细胞上的 CD3，促进 T 细胞介导的对 CD33? AML 母细胞的细胞毒性。I 期临床试验显示，其常见副作用为细胞因子释放综合征（CRS），部分患者达到完全缓解（CR）或形态学无白血病状态（MLFS）。AMG 673 同样靶向 CD33 和 CD3，旨在延长半衰期，减少给药频率，但 I 期临床试验已终止。
3.2 福洛妥珠单抗（Flotetuzumab，MGD006）
Flotetuzumab 是一种基于双亲和力重定向抗体（DART）分子设计的双特异性抗体，靶向 AML 细胞上的 CD123 和 T 细胞上的 CD3。在 I/II 期临床试验中，它对 R/R AML 和骨髓增生异常综合征（MDS）患者显示出有前景的活性，尤其是对原发性诱导失败或早期复发的患者，常见不良反应为输液相关反应（IRRs）和 CRS。
3.3 XmAb14045
XmAb14045 是一种人源化 BsAb，通过单 ovalent 结合 CD3 和 CD123，招募细胞毒性 T 细胞杀伤 CD123 阳性 AML 细胞。I 期临床试验表明，它对 R/R AML 患者有一定疗效，在基线母细胞计数较低的患者中更易观察到反应，主要副作用为 CRS。
3.4 MT110（Solitomab）
MT110 靶向肿瘤细胞上的 EpCAM 和 T 细胞上的 CD3，目前正在进行临床试验以评估其在 R/R 实体瘤和 AML 治疗中的潜力。早期试验显示，其在治疗 R/R 实体瘤时存在剂量限制毒性，如严重腹泻和肝酶升高，但仍有一定治疗潜力，需要进一步优化给药策略和管理毒性。
3.5 AFM13
AFM13 是一种四价 BsAb，靶向 AML 细胞上的 CD30 和 NK 细胞上的 CD16A，通过细胞介导的细胞毒性发挥作用。早期临床试验证明了其安全性和可行性，但仍需进一步研究评估其在 AML 患者中的治疗潜力。
4. 双特异性抗体治疗急性淋巴细胞白血病
BsAbs 在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中具有潜力，主要靶点包括 CD19、CD3 和 CD22。
4.1 博纳吐单抗（Blinatumomab，Blincyto）
Blinatumomab 是一种双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）单克隆抗体，可同时靶向前体 B 细胞肿瘤细胞上的 CD19 和细胞毒性 T 细胞上的 CD3，已获 FDA 批准用于治疗 R/R B - ALL，也在探索其在微小残留病（MRD）患者中的应用。多项研究表明，它能显著改善患者的总生存期，在不同 ALL 亚型和治疗阶段均有良好疗效，目前有多项临床试验正在进行中。
4.2 莫苏妥珠单抗（Mosunetuzumab）
Mosunetuzumab 靶向 B 细胞上的 CD20 和 T 细胞上的 CD3，在 R/R B 细胞恶性肿瘤（包括 ALL）患者的临床试验中显示出有前景的安全性和较高的 CR 率，目前其在 ALL 治疗中的有效性正在进一步研究中。
5. 双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是一种遗传复杂、异质性高的浆细胞恶性肿瘤，高风险 MM 患者常对治疗耐药或早期复发。BsAbs 可靶向 MM 特异性抗原（如 B 细胞成熟抗原（BCMA）、CD38、CD138 等）和 T 细胞表面受体（通常为 CD3），激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞，目前多种 BsAbs 正在进行临床研究。
5.1 AMG 420 和 AMG 701
AMG420 是一种 BiTE 抗体，靶向 MM 细胞上的 BCMA 和 T 细胞上的 CD3，早期临床试验显示其在 heavily pretreated MM 患者中有显著活性，但半衰期短，需持续输注。AMG701 是其半衰期延长版本，包含 Fc 区域，在临床试验中显示出改善的药代动力学和可控的安全性，但部分相关临床试验因商业原因终止。
5.2 替西利单抗（Teclistamab）
Teclistamab 是一种靶向 BCMA 的双特异性抗体，在早期临床试验中对 R/R MM 患者显示出有前景的疗效，反应持久且耐受性良好。多项真实世界研究和前瞻性研究进一步证实了其临床益处，目前有多项临床试验正在评估其与其他抗骨髓瘤疗法联合使用的效果。
5.3 埃拉那单抗（Elranatamab）
Elranatamab 是一种人源化双特异性 IgG2 抗体，靶向恶性浆细胞上的 BCMA 和 T 细胞上的 CD3。在不同阶段的临床试验中，它对 R/R MM 患者显示出较高的 ORR、CR 率和持久的反应，安全性可控，目前有多项临床试验正在进行中。
5.4 塔尔奎他单抗（Talquetamab）：靶向 GPRC5D 的双特异性抗体
GPRC5D 是 MM 治疗的新兴靶点，Talquetamab 是一种靶向 GPRC5D 和 CD3 的人源化 IgG4 双特异性抗体。临床研究显示，它在 R/R MM 患者中诱导了显著反应，安全性可控，与传统化疗相比具有优势，目前有多项临床试验正在进行中。
5.5 塞沃斯塔单抗（Cevostamab）：靶向 FcRH5 的双特异性抗体
FcRH5 是骨髓瘤细胞表面的蛋白，Cevostamab 靶向 FcRH5，在 R/R MM 患者的临床试验中显示出显著的临床活性，尤其对 BCMA 或 GPRC5D 靶向治疗无反应的患者，目前有多项临床试验正在评估其疗效。
6. BsAbs 在淋巴瘤中的临床试验
BsAbs 在淋巴瘤治疗中也展现出潜力，主要靶点包括 CD19、CD20、CD30、BCMA、GPRC5D 等。
6.1 博纳吐单抗（Blinatumomab，Blincyto）
Blinatumomab 在治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），尤其是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）方面显示出一定疗效，可作为巩固治疗与其他疗法联合使用，目前有多项临床试验正在进行中。
6.2 莫苏妥珠单抗（Mosunetuzumab）
Mosunetuzumab 在治疗侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（aNHL）患者中显示出有前景的结果，目前正在多个临床试验中评估其作为单药或与其他疗法联合使用的效果。
6.3 格罗非妥单抗（Glofitamab）
Glofitamab 是一种靶向 CD20 和 CD3 的双特异性抗体，独特的 “2:1 格式” 设计增强了其细胞毒性。在临床试验中，它对 R/R DLBCL 和其他 B 细胞淋巴瘤患者显示出良好的疗效，已获 FDA 批准用于特定患者，目前有多项临床试验正在进行中。
6.4 奥卓奈单抗（Odronextamab）
Odronextamab 是一种人源化 IgG4 - 基 BsAb，靶向 CD20 和 CD3，在 R/R B - NHL 患者的临床试验中显示出一定的 CR 率，安全性与其他 CD3xCD20 BsAbs 相似，目前有多项临床试验正在进行中。
6.5 普拉莫他单抗（Plamotamab）
Plamotamab 是一种完全人源化的 BsAb，靶向 CD3 和 CD20，早期临床试验显示出一定的临床活性，但进一步的临床开发仍不确定。
6.6 依科瑞单抗（Epcoritamab）
Epcoritamab 是一种 CD20xCD3 双特异性抗体，通过皮下注射给药。在临床试验中，它对 R/R DLBCL 和滤泡性淋巴瘤（FL）患者显示出良好的疗效和安全性，已获 FDA 加速批准用于特定患者，目前有多项临床试验正在进行中。
6.7 AFM13（阿法米特雷斯基因自体白细胞，Afamitresgene Autoleucel）
AFM13 在治疗 R/R 霍奇金淋巴瘤（HL）和其他 CD30 表达淋巴瘤方面显示出有前景的结果，尤其与其他疗法联合使用时，目前有多项临床试验正在进行中。
6.8 TNB - 383B
TNB - 383B 是一种 BCMAxCD3 T 细胞衔接双特异性抗体，目前处于早期临床试验阶段，初步数据显示其在 R/R MM 患者中有潜在活性。
7. BsAbs 在癌症免疫治疗中的挑战
尽管 BsAbs 在癌症免疫治疗中具有潜力，但面临多种挑战。其结构复杂，制造和生产困难，成本高；药代动力学特性不佳，半衰期短且稳定性差；可能引发免疫反应，导致肿瘤细胞抗原逃逸和耐药；常见副作用包括 CRS 和脱靶毒性；在实体肿瘤中组织穿透性有限；肿瘤微环境（TME）复杂，可抑制免疫反应；成本高昂，限制了患者的可及性；监管审批面临挑战；与其他疗法联合使用时存在药物相互作用和重叠毒性等问题。
8. BsAbs 在癌症免疫治疗中的未来展望
未来，BsAbs 在血液系统恶性肿瘤治疗方面前景广阔。通过抗体工程技术改进设计，可提高药代动力学性能，降低免疫原性，增强疗效；开发多靶点 BsAbs 可克服肿瘤抗原逃逸；双特异性免疫检查点抑制剂有望增强免疫激活；通过 Fc 工程或纳米技术等改善药代动力学；联合其他疗法（如 CAR - T、疫苗等）可克服耐药性；精准医学和新靶点的发现将实现个性化治疗；降低免疫原性可提高患者耐受性；BsAbs 还可增强过继细胞疗法的效果；随着技术进步和临床研究的推进，BsAbs 有望获得更多监管批准，扩大市场应用。
9. 结论
BsAbs 在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展，多种药物在临床试验中显示出良好的疗效。尽管在 AML 等疾病治疗中仍面临挑战，但通过对新靶点的研究、联合疗法的探索和下一代 BsAbs 的开发，有望改善 R/R 疾病患者的治疗结果。随着技术的不断进步，BsAbs 有望成为血液系统恶性肿瘤治疗的关键手段，为患者带来新的希望。
