综述：结直肠癌表面之下：揭示(Neo)RAS的演变本质

这篇综述深入探讨了转移性结直肠癌(mCRC)中KRAS/NRAS(RAS)突变亚克隆的动态演变现象，重点分析了液体活检(LB)技术通过检测循环肿瘤DNA(ctDNA)揭示的"NeoRAS野生型(WT)现象"。文章系统回顾了RAS突变在抗EGFR治疗耐药中的作用，以及抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)诱导RAS突变清除的潜在机制，为mCRC精准治疗提供了新视角。

　　

1. 引言

转移性结直肠癌(mCRC)仍是临床重大挑战，约45%患者存在KRAS/NRAS外显子2/3/4突变，导致RAS/RAF/MEK/ERK通路持续激活并引发抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗耐药。传统组织活检存在侵入性、肿瘤异质性和结果延迟等局限，而液体活检通过分析ctDNA提供了动态监测分子变化的新途径。

1.1 ctDNA革命在CRC中的应用

ctDNA仅占循环游离DNA(cfDNA)的0.1-10%，其检测技术根据浓度分为：

• 靶向策略：ddPCR、BEAMing-PCR等用于低浓度场景（如术后微小残留病MRD监测）
• 非靶向策略：全外显子测序(WES)等适用于高浓度晚期癌症

在mCRC中，ctDNA与组织检测一致性达84-100%，可提前8.7-12个月预测复发。最新随机试验显示，基于ctDNA的辅助治疗决策具有重要价值。

1.2 mCRC中的RAS异质性与NeoRAS WT概念

治疗压力下，肿瘤亚克隆发生动态演变。抗EGFR治疗期间出现的"RAS WT窗口"现象，在基线RAS突变患者中表现为NeoRAS WT——即治疗诱导RAS突变亚克隆负向选择，使突变水平低于检测阈值。值得注意的是，含贝伐珠单抗方案显示出更强的RAS清除效应，可能与其诱导缺氧环境导致RAS突变细胞ROS敏感性增加有关。

2. NeoRAS WT的现有证据

关键研究显示：

• 检测验证：Nicolazzo等采用NGS+甲基化检测确认93%的RAS清除真实性
• 临床意义：Bouchahda研究中，NeoRAS WT患者接受西妥昔单抗+FOLFIRI的mPFS达9个月，显著优于持续RAS突变组
• 预后关联：JACCRO CC-11试验显示NeoRAS WT患者mOS延长11个月(27 vs 16个月)
• 影响因素：无肝转移、肿瘤直径较小和非KRAS外显子2突变更易发生转化

3. 正在进行中的NeoRAS WT临床试验

多项II期研究正在评估抗EGFR在NeoRAS WT人群的疗效：

• CETIDYL试验(NCT04189055)：探索西妥昔单抗±伊立替康三线治疗
• MoLiMoR试验(NCT04554836)：首创间歇性西妥昔单抗策略，基于ctDNA动态监测调整方案
• C-PROWESS试验(jRCTs031210565)：采用BEAMing PCR筛选患者

4. 讨论

当前挑战包括：

• 生物学机制：缺氧诱导的氧化应激假说仍需验证
• 检测标准化：不同方法导致RAS清除率差异(5.5%-91%)
• 时空异质性：肺/脑转移灶ctDNA释放量低易致假阴性
• 经济壁垒：高灵敏度NGS检测成本限制临床推广

5. 结论

NeoRAS WT现象揭示了mCRC治疗的新维度，但其临床应用仍需前瞻性随机试验验证。未来需解决检测标准化、成本效益和生物标志物动态监测等关键问题，才能真正实现"RAS动态模型"指导下的精准治疗。