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本文系统综述了趋化因子在口腔鳞状细胞癌（OSCC）和口腔潜在恶性疾病（OPMDs）中的作用。研究发现，CCR7、CXCL10 等趋化因子在诊断、预后和转移评估方面有潜在价值，但目前临床应用受限，未来需进一步研究。
1. 引言
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔最常见的恶性肿瘤，约占口腔癌症的 90%。其侵袭性强，严重影响患者死亡率和发病率。早期检测对 OSCC 患者至关重要，局部病变患者 5 年生存率可达 85%，但发生远处转移后，生存率会降至 40% 以下。目前，OSCC 的诊断主要依赖活检样本的组织病理学评估，然而该方法存在主观性，且有时无法反映分子改变。
趋化因子是一类在多种疾病中发挥关键作用的小细胞因子，可根据半胱氨酸残基排列分为 CXC、CC、CX3C 和 C 四个亚家族。它们通过与 G 蛋白偶联受体（GPCRs）结合，激活信号通路来调节细胞行为。在癌症中，趋化因子可被癌细胞利用来操纵免疫环境，如 CCL2 能吸引单核细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进肿瘤生长、血管生成和侵袭；CXCL12 - CXCR4 轴对肿瘤转移至关重要，引导癌细胞向富含 CXCL12 的器官转移 。免疫疗法的发展凸显了趋化因子的临床意义，靶向抑制趋化因子可能增强免疫疗法的效果，但目前存在趋化因子表达变异性大、样本量小和缺乏纵向研究等挑战。
2. 材料和方法
2.1 方案和聚焦问题
本系统综述遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行。主要聚焦三个方面的问题：趋化因子标记物在口腔癌变发展中的作用；趋化因子在 OSCC 和 OPMDs 中的诊断和预后意义；现有文献在该主题上的局限性及对未来研究的建议。
2.2 纳入标准
纳入所有截至 2024 年 7 月发表的英文研究，这些研究需评估趋化因子标记物在口腔癌变中的诊断和预后价值，且满足以下条件：涉及经组织病理学检查确诊为 OSCC 或 OPMDs 的人体组织样本；使用一种或多种趋化因子生物标志物；提供所采用分子研究的详细方法；队列有可比的对照组，且在暴露和人口统计学特征方面具有可比性；报告趋化因子作为 OSCC 或 OPMDs 生物标志物在诊断、预后和转移方面的结果。排除非同行评审期刊发表的研究、缺乏足够方法学细节或相关结果的研究、系统综述、荟萃分析、给编辑的信件和病例报告，以及涉及细胞系、动物模型或体外实验的研究。
2.3 检索方法和数据收集
通过 MEDLINE（由 PubMed 提供）、Scopus、Embase Ovid 和 Web of Science 进行文献检索，使用敏感的医学主题词（MeSH）制定检索策略。由三位作者（T.B.、A.B. 和 C.Z.）独立筛选检索到的研究，先阅读标题和摘要，对潜在符合条件的研究进行全文审查，只有满足预定义纳入标准的研究才会被纳入分析。如有分歧，将与资深作者（O.K.）讨论解决。数据提取由至少两位独立作者（从 T.B.、A.B. 和 C.Z. 中选取）使用标准化数据收集表进行，并由第四位作者（F.A.）进行验证，提取的数据包括作者、发表年份、发表国家、患者年龄和性别、病变类型、位置和数量、样本数量、研究设计和分子检测方法、使用的趋化因子生物标志物以及与 OSCC 或 OPMDs 诊断、预后和转移相关的结果。
2.4 质量评估
纳入研究的方法学质量由至少两位作者（T.B.、A.B. 和 C.Z.）独立评估，并由第四位作者（F.A.）使用改良的纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）进行验证，评估主要涉及研究组的选择、可比性以及结果或暴露的确定三个关键领域。
3. 结果
3.1 数据库检索
在最初检索到的 3350 篇文章中，有 50 项研究符合纳入标准。这些研究共检测了约 2779 例患者样本中的 29 种趋化因子，采用了多种技术，其中多数研究（40 项，80%）使用免疫组织化学（IHC）方法，23 项研究（46%）采用聚合酶链反应（PCR）。研究主要聚焦于 OSCC（34 项，68%），还有部分研究涉及口咽鳞状细胞癌（OPSCC）、唇鳞状细胞癌以及 OPMDs。CXCR4 是研究最多的趋化因子受体，约 12 项研究（24%）涉及，其次是 CCR7（9 项，18%）。
3.2 质量评价
使用纽卡斯尔 - 渥太华量表对 50 项研究进行评级，结果显示：8 项研究（16%）质量较差，得分在 0 - 2 分之间，存在显著设计缺陷和高偏倚风险；20 项研究（40%）质量中等，得分 3 - 5 分，有一定方法学优势，但在选择或可比性方面存在问题；22 项研究（44%）质量良好，得分 6 - 8 分，方法学较强且偏倚较小，没有研究获得满分 9 分。
4. 讨论
趋化因子及其受体在 OSCC 进展中的作用已得到广泛研究。本系统综述分析的 50 项研究涉及多种癌症类型中的 29 种趋化因子及其受体，重点关注了 OSCC，多数研究使用 IHC 方法，且 CXCR4 是研究最多的趋化因子受体。
CXCR4 在 OSCC 中研究广泛，高表达与不良生存结局和淋巴结转移增加相关，是有前景的预后标志物，但文献中关于其与临床病理特征的关联存在差异，可能是由于样本量、方法学或肿瘤异质性不同导致。CXCR2 在 OSCC 组织中的表达增加与淋巴结转移显著相关，提示其可作为评估肿瘤侵袭性和转移潜力的生物标志物。类似地，CXCR3 和 CXCL9 与舌鳞状细胞癌（TSCC）的颈淋巴结转移有关，高表达与较差的预后相关，表明它们在早期癌症发展中起作用，可能成为 OSCC 及其前体病变的诊断和预后标志物，但它们促进癌症进展的具体机制尚不清楚。
XCR1 在原发性和转移性 OSCC 组织中均有较强表达，尤其在肿瘤侵袭前沿区域，提示其可能参与 OSCC 转移，但其确切功能尚不确定。XCR1 在癌症进展中的作用具有复杂性，在某些癌症中与不良预后相关，而在乳腺癌中却起肿瘤抑制作用。CXCR7 在癌变早期和 OSCC 肿瘤组织中上调，表明其在肿瘤生长中起作用，但在转移中的作用尚不明确。在前列腺癌中，CXCR7 通过影响 MAPK/ERK 等信号通路促进肿瘤进展，提示其可能是 OSCC 治疗策略的潜在靶点，但还需更多研究确定其在 OSCC 中的具体作用。
CXCL1、CXCL10 和 CXCL12 等趋化因子在 OSCC 中的作用也得到了研究。CXCL1 表达升高与口腔扁平苔藓（OLP）和口腔苔藓样反应（OLR）有关，CXCL13 在 OSCC 中的过表达可增强肿瘤侵袭，但它在某些情况下与生存结局改善相关，使其作为生物标志物的作用较为复杂。CXCL10 在不同癌症中具有不同作用，在 OSCC 中，其水平升高可能表明疾病进展，但在结直肠癌中却与更好的临床结局相关，体现了其作用的背景依赖性。
CCL2、CCL3 和 CCL22 等趋化因子在 OSCC 进展中也发挥着复杂作用。CCL2 通过与 CCR2 相互作用参与肿瘤进展和转移，在低分化肿瘤中表达更高，且其水平升高与癌症晚期相关。CCL2/CCR2 轴参与招募免疫细胞到肿瘤微环境，促进免疫逃逸和肿瘤生长，但抑制 CCL2 有时会产生不良后果，说明其对癌症进展的影响尚未完全明确。CCR7 与淋巴管密度增加、颈淋巴结转移和不良预后始终相关，其表达与肿瘤晚期和较差的生存率相关，是有潜力的 OSCC 预后标志物，在促进 OSCC 细胞向区域淋巴结扩散中起重要作用。
本系统综述的优点包括遵循 PRISMA 指南的全面检索策略，确保了研究选择的可靠性和对多种趋化因子标记物的广泛探索，同时纳入多种技术和使用纽卡斯尔 - 渥太华量表进行质量评估，提供了对研究方法学优缺点的有价值见解。然而，该综述也存在局限性，如排除非英文研究限制了多样性，不同研究中分子技术的可变性可能导致结果不一致，许多研究缺乏纵向数据限制了对趋化因子长期预后价值的理解，部分研究方法学质量较差可能引入潜在偏倚，影响研究结果的可靠性。
5. 对研究和实践的意义
为提高趋化因子的临床适用性，需聚焦几个关键领域。标准化趋化因子检测技术（如 IHC 和 PCR）可确保不同临床环境下结果更可靠、一致。大规模、纵向研究对于验证趋化因子在预测疾病结局和治疗反应方面的预后价值至关重要。深入了解患者趋化因子表达的变异性，有助于开发更个性化的 OSCC 和 OPMDs 诊断和治疗方法。此外，将趋化因子谱分析与其他分子生物标志物和先进成像技术相结合，可提高对这些疾病的整体诊断和预后能力。
未来研究应探索 OSCC 中趋化因子失调的机制及其在转移中的作用，这有助于确定基于趋化因子的治疗的新靶点，如特定趋化因子受体或信号通路的抑制剂。开发能够反映 OSCC 和 OPMDs 进展动态性质的生物标志物对于其成功应用于临床实践至关重要。通过这些努力，趋化因子有望成为有价值的临床工具，实现 OSCC 和 OPMDs 患者的早期检测、更准确的预后评估和改进的治疗策略。
6. 结论
本系统综述强调了趋化因子作为 OSCC 和 OPMDs 早期检测、诊断、预后和转移生物标志物的潜力。CCR7 是 OSCC 的关键标志物，而 CXCL10、CCL22、CXCR4 和 CXCL12 与预后和转移密切相关。此外，CXCR2、CCR4、XCR1、CXCL13 和 CCL2 等趋化因子有助于 OSCC 的分化、TNM 分期和转移评估。CXCR3、CXCL9、CXCR7 和 CXCL1 等趋化因子在 OPMDs 中的作用也在探索中。
尽管有这些有前景的发现，但由于样本量小、方法不一致和缺乏精心设计的纵向研究，趋化因子的临床应用仍然有限。患者间趋化因子表达的变异性以及缺乏标准化检测方法，进一步阻碍了其在临床实践中的应用。要解决这些挑战，需要进行严格的大规模研究，以验证趋化因子在口腔癌变不同阶段的可靠性和相关性。
