综述：儿童实体肿瘤患者化疗毒性相关的药物基因组学：系统评价

（编辑推荐）本综述系统评价了儿童实体瘤患者化疗毒性（如心脏毒性、耳毒性、骨髓抑制）与药物基因组学（PGx）的关联，重点分析了ABCC2、SLC28A3、GST等基因变异与甲氨蝶呤、铂类、蒽环类药物毒性的相关性，强调需跨国多中心研究验证现有发现，为个体化治疗提供依据。

　　

引言

儿童肿瘤患者85%的生存率得益于化疗药物，但化疗毒性（如心脏毒性、肝毒性、骨髓抑制）严重影响生活质量。个体遗传差异可能解释毒性易感性，药物基因组学（PGx）或可优化治疗方案。本综述聚焦儿童实体瘤患者化疗毒性的PGx研究，系统分析基因变异与特定毒性的关联。

方法

遵循PRISMA指南，检索PubMed、Embase和Web of Science数据库，筛选9000篇文献后纳入59篇，最终分析24篇低至中度偏倚风险研究。采用ROBINS-I工具评估偏倚风险，重点关注甲氨蝶呤、铂类、蒽环类药物的毒性相关基因。

结果

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤的毒性机制与转运体（如SLCO1B1、ABCC2）和代谢酶（如MTHFR）相关。

• 骨髓抑制：ABCC2 rs2273697（风险增加）和rs3740066（保护性）与中性粒细胞减少显著相关，但SLCO1B1 rs11045879仅在单研究中显示关联。
• 肝毒性：ABCB1 rs1128503和GGH rs1800909可能增加风险，而SXR（NR1I2）变异（rs3732361）或降低风险。
• 争议点：MTHFR rs1801133与肝毒性的关联仅被部分研究支持，提示种族或剂量依赖性差异。

铂类药物

耳毒性是铂类（尤其是顺铂）的主要副作用，发生率达22-70%。

• 关键基因：
  • SLC22A2 rs316019可能通过调控铂类内流增加耳毒性风险。
  • GST家族：GSTT1缺失一致关联耳毒性，而GSTP1 rs1695的结果存在矛盾，可能与合并使用耳毒性抗生素有关。
  • 修复基因：ERCC2 rs1799793（核苷酸切除修复通路）在部分研究中显示与耳毒性和骨髓抑制相关。

蒽环类药物

蒽环类心脏毒性与剂量累积（>300 mg/m²）和基因变异交互作用显著：

• SLC28A3 rs7853758在两项研究中显示保护性作用，但未被全基因组研究验证。
• 性别/年龄差异：ABCB4变异（如rs1149222）在女性中风险更高，而SULT2B1 rs10426377仅关联男性；SLC22A2 rs316019和HNMT rs17583889在幼龄患者（<5.3岁）中效应更强。
• 剂量效应：HAS3 rs2232228和CELF4 rs1786814在高剂量组（>450 mg/m²）风险激增56.5倍。

讨论

现有证据存在异质性，源于研究设计、毒性定义和混杂因素（如联用放疗/抗生素）。例如，铂类耳毒性研究中，GSTP1的关联可能被颅脑放疗混淆。未来需跨国合作扩大样本，并纳入剂量、年龄、性别分层分析。

结论

尽管部分基因变异（如ABCC2、SLC28A3）呈现潜在临床价值，但需更多验证。儿童实体瘤的PGx研究仍处探索阶段，整合多组学数据和前瞻性队列是突破方向。