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本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），阐述精准医学下相关预测生物标志物的发展。介绍了 HER2、TROP-2、c-MET 等多种生物标志物的作用机制、检测方法及相关治疗药物，探讨其潜力与局限，为 NSCLC 治疗提供新方向。
1. 引言
肺癌（LC）是全球主要死因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%，多数患者确诊时已处于晚期，预后较差。传统化疗生存率低且副作用严重，而精准医学显著改善了癌症治疗。
个性化治疗依据肿瘤细胞分子特征选择疗法，能提高患者总生存期（OS）并减少不良事件。国际癌症组织已批准一系列分子生物标志物，用于对 NSCLC 患者进行分层。除靶向疗法外，免疫疗法通过激活免疫系统对抗肿瘤细胞，免疫检查点抑制剂（ICIs）在其中发挥关键作用。
在预测生物标志物领域，整合下一代测序（NGS）技术与传统免疫组化（IHC）方法，有助于在少量组织样本中分析生物标志物，指导临床决策。目前，还有一系列新兴生物标志物正在临床试验中研究，以筛选适合新型药物（如抗体 - 药物偶联物，ADC）的患者，这需要采用 “3D 生物学” 方法，综合分析肿瘤细胞的基因组、转录组和蛋白质组数据。
2. NSCLC 中可操作生物标志物的现状
在精准医学时代，预测生物标志物数量不断增加，改变了 NSCLC 患者的治疗模式。过去，肺癌患者主要通过 IHC 分析肿瘤形态来分类和指导治疗；如今，先进分子技术与 IHC 相结合，可评估预测生物标志物的分子特征，为靶向治疗提供依据。
目前，国内外指南确定了 7 个 “必检基因”，包括表皮生长因子受体（EGFR）、B-Raf 原癌基因（BRAF）等。此外，FDA 还批准了 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）外显子 2 p.G12C 热点突变检测，用于选择适合小分子 KRAS 抑制剂的患者。国际专家组还建议检测某些基因组生物标志物，以及免疫检查点蛋白（如程序性细胞死亡蛋白 1 / 程序性细胞死亡配体 1，PD - L1；细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4），以确定对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和 ICIs 敏感的患者。
近年来，一些新兴生物标志物逐渐受到关注。例如，人表皮生长因子 2 受体（HER2）基因的点突变和扩增可作为 NSCLC 患者分层的生物标志物；肿瘤突变负荷（TMB）与 PD - 1/PD - L1 IHC 分析相结合，可优化 NSCLC 临床治疗，高 TMB（H - TMB）患者对 ICIs 反应更好；Neuregulin 1（NRG1）突变的 NSCLC 患者可能从特定靶向治疗中获益。
同时，检测材料的局限性促使研究人员探索替代方案。组织标本虽为金标准，但获取困难、样本量少或无法获得。液体活检（LB）作为一种替代方法，具有微创、可检测和监测疾病进展等优点，包括外周血、尿液等多种生物流体都可用于检测 NSCLC 患者的可操作分子改变。
3. 有前景的生物标志物：HER2
HER2/ErbB2 是表皮生长因子受体上皮酪氨酸激酶蛋白家族成员，其编码的跨膜酪氨酸激酶受体（TKR）包含三个功能域，在配体结合后，HER 受体二聚化激活下游信号通路，促进细胞增殖、分化等过程。HER2 改变在多种癌症中存在，在 NSCLC 中包括基因组改变、基因扩增和蛋白质过表达，其中外显子 20 的框内非移码插入较为常见。
检测 HER2 分子活性的技术策略多样，NGS 平台可同时检测多种突变，RT - PCR 系统检测热点突变高效且成本效益高，荧光原位杂交（FISH）结合 HER2 探针和着丝粒染色体 17 计数探针（CEP17）可检测 HER2 扩增，但需区分染色体 17 多体性和 HER2 基因扩增。此外，基于 cfDNA 的 NGS 分析在检测 HER2 扩增方面也有应用前景。
HER2 阳性肿瘤不仅由基因扩增定义，还包括蛋白质过表达，其通过 IHC 检测，不同评分代表不同表达水平，但 HER2 基因突变、扩增与蛋白质过表达之间缺乏明显关联。
目前，针对 HER2 突变的 NSCLC 患者的治疗策略不断探索。化疗和 ICIs 对 HER2 突变患者临床获益有限，而 TKIs（如 poziotinib）、单克隆抗体（如 trastuzumab）及 ADC（如 trastuzumab - emtansine、trastuzumab - deruxtecan，T - Dxd）等在临床试验中展现出一定疗效。其中，T - Dxd 已获 FDA 批准用于 HER2 突变的 NSCLC 患者，相关临床试验表明其可改善患者临床结局，但部分患者可能出现间质性肺疾病（ILD），需密切监测。
4. 有前景的生物标志物：TROP-2
Trophoblast cell surface antigen 2（TROP2）是一种 1 型跨膜受体，包含信号肽、胞外域、跨膜螺旋和胞质尾等结构域，其胞外域可自我组装并激活，促进肿瘤细胞生长。TROP2 在正常上皮组织中参与再生过程，在多种实体瘤中过表达，与肿瘤进展、预后不良和转移风险增加相关。其作用机制包括调节钙离子信号通路、激活多种信号转导途径（如 PI3K/Akt、JAK/STAT、MAPKs 和 β - catenin 信号通路）、抑制 E - cadherin 介导的细胞间黏附等。
TROP2 的表达情况可通过 IHC 检测，其在健康肺细胞中呈弱膜染色，在肿瘤细胞中呈完整膜表达，且在腺癌（ADC）患者中，TROP2 过表达与高 TNM 分期、高组织学分级和不良临床结局相关，但在鳞状细胞癌（SCC）患者中无此关联，因此可作为 NSCLC 患者的预后和诊断工具。
此外，TROP2 还是潜在的治疗生物标志物，高 TROP2 水平是 ICIs 的潜在靶点。针对 TROP2 的治疗药物不断研发，如 sancituzumab govitecan（SG）和 datopotamab deruxtecan（Dato - DXd）等 ADC 药物。SG 在非初治转移性 NSCLC 患者中可提高总生存期，Dato - DXd 在临床试验中展现出可控的安全性和显著的抗肿瘤活性，目前多项临床试验正在评估其在 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
5. 有前景的生物标志物：c-MET
人类原癌基因间充质上皮转化（MET）因子编码 c - MET 酪氨酸激酶受体，该受体与肝细胞生长因子（HGF）结合后激活，通过 MAPK、PI3K、WNT 和 STAT 等信号通路调节细胞的形态发生、运动、增殖和凋亡。MET 在多种恶性肿瘤中过表达，在 NSCLC 中，其过表达与肿瘤进展、转移和对传统治疗的耐药性相关，因此 c - MET 成为有前景的诊断和预测生物标志物。
c - MET 相关的分子改变包括点突变、基因扩增和基因重排等。外显子 14 点突变影响 RNA 成熟，导致外显子 14 跳跃，增加 MET 受体半衰期，可通过 DNA - 和 RNA - 基于 NGS 的方法检测。MET 基因扩增可通过 FISH 检测，常用的方法包括基于 Cappuzzo 标准的基因拷贝数（GCN）评分系统和 MET - CEP7 比值法，但检测存在挑战，如预分析管理程序不规范、信号解释差异和缺乏统一的拷贝数临界值等。MET 过表达在 NSCLC 患者中较为常见，通常用 IHC 检测，但作为预测因子存在局限性。MET 的罕见异常重排也可激活肿瘤细胞的分子通路，多种检测策略用于检测 MET 重排，但缺乏统一的检测标准。
针对 c - MET 的抑制剂不断发展，包括 c - MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗 c - MET 受体单克隆抗体和抗 HGF 单克隆抗体等。不同抑制剂在临床试验中展现出不同的疗效，如 Capmatinib 在 METex14 NSCLC 患者和高 MET 拷贝数变异患者中显示出一线治疗活性；Tepotinib 在组织和 ctDNA 检测到 MET 14 跳跃突变的患者中均有一定疗效；Savolitinib 在 METex14 突变的 NSCLC 患者中也显示出较好的疗效。单克隆抗体如 Amivantamab 具有抗 EGFR 和抗 MET 活性，已获批用于 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 患者，与其他药物联合使用可提高客观缓解率（ORR）。然而，部分单克隆抗体（如 Onartuzumab、Emibetuzumab、Rilotumumab 和 Ficlatuzumab）在临床试验中未能达到预期疗效。目前，仍需进一步研究以成功将 MET 靶向治疗应用于临床实践。
6. 有前景的生物标志物：PTK7
蛋白酪氨酸激酶 7（PTK7）属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族，虽其激酶结构域缺乏酶活性，但在细胞内信号通路中起重要作用。PTK7 可作为支架蛋白激活多种信号通路，如与 β - catenin 和 RACK1 相互作用调节 WNT 介导的信号通路，与非受体 Src 结合调节肌动球蛋白和细胞极性，还可作为其他受体酪氨酸激酶的共受体，促进血管生成。
PTK7 与多种疾病相关，在多种癌症中表达失调，是优化肿瘤患者治疗分层的潜在靶点。多项研究表明，PTK7 在 NSCLC 中发挥重要作用。在肿瘤发生方面，其在肺癌组织中表达上调，沉默 PTK7 可降低细胞活力并诱导细胞凋亡；在耐药机制方面，PTK7 参与了 NSCLC 患者对 Osimertinib（一种第三代 EGFR - TKI）的耐药过程，通过稳定 NDRG1 增强癌细胞黏附；在肿瘤转移方面，PTK7 调节细胞骨架结构，促进癌细胞侵袭和迁移，如在对 Gefitinib 耐药的肺癌细胞系中，PTK7 是 miR - 503 的靶点，其表达上调可促进癌细胞迁移和侵袭。
此外，PTK7 对肺癌患者具有预后意义。早期研究表明，PTK7 表达水平与患者预后和总生存期相关，可作为独立的预后风险因素；同时，PTK7 也是预测抗 PD - 1 药物临床疗效的相关生物标志物，其在 NSCLC 组织、淋巴结转移和 EML4 - ALK 基因融合中表达较高，提示其可能与淋巴结转移有关。虽然目前研究结果令人期待，但仍需进一步研究验证 PTK7 作为预后和预测生物标志物的治疗意义。
7. 有前景的生物标志物：CEA - CAM
癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEA - CAMs）属于细胞黏附分子超家族，在多种细胞中表达，参与细胞黏附、增殖、分化和肿瘤抑制等过程，同时在激活先天免疫细胞对抗细菌感染中起重要作用。CEA - CAMs 包含 N 端免疫球蛋白可变区样结构域、免疫球蛋白恒定区 2 样结构域、跨膜结构域，通过糖基化参与细胞间信号传递，促进细胞间黏附和通讯。由于其编码基因众多，生物学效应多样。
CEA - CAMs 在肿瘤发生发展中发挥重要作用，通过抑制促凋亡途径和激活对检查点调节的抗性机制，支持肿瘤转化。在多种癌症中，如结直肠癌（CRC）、乳腺癌（BC）、胰腺癌、子宫内膜癌、胃肠道癌和肺癌等，CEA - CAMs 异常表达与肿瘤发生相关。
在 NSCLC 中，高达 70% 的患者 CEA 水平显著高于健康个体。血清 CEA 水平可作为 NSCLC 患者的预后工具，与总生存期、术后复发和无进展生存期相关。例如，在 Lee 等人的研究中，脑转移的 NSCLC 患者 CEA 水平更高，且 CEA 与循环 CK19 片段（Cyfra 21 - 1）联合检测，可帮助选择可能从辅助化疗中获益的患者。
此外，针对 CEA - CAMs 的治疗策略不断探索。一些临床试验使用 CEA - CAM5 靶向疗法，如 Tusamitamab ravtansine（tusa）与 Ramicirumab 联合治疗，在 NSCLC 患者中显示出抗肿瘤活性，部分患者实现了病灶缩小。同时，研究发现 CEA - CAM6 在 NSCLC 肿瘤进展中起重要作用，抗 CEA - CAM6 抗体在体外和体内模型中可抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，下调基质金属蛋白酶 2（MMP - 2）和基质金属蛋白酶 9（MMP - 9）的表达，其作用机制与 Src/FAK 信号通路相关。然而，目前 CEA - CAMs 作为预测生物标志物的作用仍存在争议，其临床应用还需进一步研究。
8. 结论和未来展望
近十年来，临床批准的预测生物标志物的发展为 NSCLC 患者带来了更多治疗选择，靶向疗法显著改善了部分患者的临床结局。但目前仍存在未满足的临床需求，需要更多分子发现来优化 NSCLC 患者的临床分层。
抗体 - 药物偶联物（ADCs）在肺癌治疗中具有重要作用，新一代 ADCs 通过改进连接子和细胞特异性结合结构，减少不良反应，提高靶向相互作用，但也存在一些问题，如高药物抗体比（DAR）可能导致脱靶效应，抗原异质性和抗原动态调节可能导致 ADC 耐药，影响临床疗效。目前正在研究调节内体货物的策略，以提高 ADC 对肿瘤抗原的摄取，增强治疗效果。同时，新兴生物标志物的研究不断推进，有望进一步分层 NSCLC 患者，基于 ADC 与系统治疗协同作用的综合策略，可改善非致癌基因成瘾驱动的 NSCLC 患者的临床结局。
此外，蛋白质基生物标志物在指导 NSCLC 患者治疗决策中具有潜力，如基于 IHC 的生物标志物可优化患者分层诊断和个性化治疗。但目前仍缺乏前瞻性临床数据支持，未来需结合基因组、甲基组和蛋白质组数据的 “3D 生物学” 方法，全面描绘肿瘤细胞特征，优化 NSCLC 患者的临床管理。不过，将这一方法应用于临床实践仍面临挑战，需要进一步研究。
