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本文系统回顾了唾液腺癌（SGC）相关临床试验。研究发现，SGC 临床试验多由非行业机构发起，多为单中心、单国研究。当前面临患者招募困难、试验设计待优化等问题，未来需加强合作，改进设计以推动临床研究进展。
1. 引言
唾液腺肿瘤在 2020 年占全球头颈部肿瘤的 6%，新发病例达 53,583 例。随着老年人口预计在未来二十年增加，其发病率可能上升。“唾液腺癌（SGC）” 涵盖多种异质性肿瘤，给病理诊断带来挑战。世界卫生组织分类已多次更新，目前已识别出 21 种不同组织学类型，各有独特分子生物学和临床行为。
半数 SGC 患者在早期确诊，手术是主要治疗手段；对于不可切除或手术标本有高危复发特征的患者，放疗可用于局部控制。然而，即便接受这些治疗，5 年和 10 年复发风险仍分别高达 17% - 49% 和 22 - 55%。
全身治疗常用于改善患者预后，但在早期疾病中，尚无新辅助、同步或辅助治疗被证实能显著提高手术或放疗效果。对于复发或转移性疾病（R/M），现有指南缺乏姑息性全身治疗的标准方案，化疗效果有限且毒性大，靶向治疗虽有前景，但部分患者无合适靶点，即便有靶点，治疗获益也可能较小或短暂，且药物获取困难。
SGC 发病率低且分散，将其视为单一疾病的概念以及组织病理学诊断术语的混淆，都阻碍了随机对照临床试验的开展。此外，SGC 的分子生物学特性复杂，存在难以靶向的基因融合和突变。因此，对 SGC 临床试验进行系统回顾，有助于了解该领域研究现状，为未来研究提供参考。
2. 方法
本研究遵循 PROSPERO（CRD42024531273）注册协议，依据 “系统评价和荟萃分析的首选报告项目”（PRISMA）指南和 “EQUATOR 报告指南” 进行。
两名独立研究人员（P.J.L. 和 L.L）检索了 ClinicalTrials.gov、加拿大卫生部临床试验数据库和世界卫生组织国际临床试验注册平台，筛选自数据库创建至 2024 年 8 月 6 日针对 SGC 患者的抗肿瘤药物和干预性临床试验。筛选时依据纳入和排除标准，排除不符合要求的试验，如泛肿瘤试验无 SGC 特定队列或亚分析、未正确注册、非抗癌治疗试验、非英文或西班牙文协议以及基本详细协议不可用的试验。
数据由两名研究人员（P.J. 和 L.L）独立提取，交叉核对后，在资深研究人员（I.B 和 K.J.H）监督下解决差异。使用 Cohen's kappa 统计评估筛选过程中的评审一致性，结果显示一致性良好（0.92）。提取变量包括研究阶段、药物类型、疾病背景、 eligible SGC 组织学亚型、是否有对照组、随机化、招募特征、估计目标样本量、统计设计、研究开始年份、研究状态、赞助商、招募地点、主要终点和预测生物标志物的使用。
对于纳入研究，依据研究状态在多个数据库中检索全文，评估发表等级、主要终点完成情况和偏倚风险。使用 ROBINS - I 工具评估非随机研究的偏倚风险，RoB2 工具评估随机研究的偏倚风险。收集的数据经系统综合，基于治疗药物和涉及肿瘤类型组织证据，使用卡方检验分析定性变量相关性，逻辑回归分析定量变量相关性，使用 R 软件 v4.4.1 进行统计分析，设定 p 值 < 0.05 为具有统计学意义。
3. 结果
共检索到 817 条记录，最终纳入 134 项临床试验，其中仅 4 项（3%）适用于儿科和 / 或青少年人群，其余均针对成人。
105 项试验（78.4%）由非行业实体赞助，如学术机构、医疗组织和单一医院；29 项（21.6%）由制药公司赞助。临床试验地理分布上，52.9% 位于北美，25.3% 在亚洲，20.1% 在欧洲，1.5% 在澳大利亚和大洋洲。
从试验阶段看，17.15% 为 I 期，4.5% 为 I/II 期联合，78.35% 为 II 期，无 III 期试验。从类型上，83.58% 为传统试验，12.69% 为篮子试验，3.73% 为伞式试验，无平台试验。多数试验（49.25%）为单中心，50.75% 为多中心；81.34% 在单一国家进行，18.66% 为跨国试验。
在治疗背景方面，88.06% 的试验针对姑息治疗，仅 11.19% 针对根治性治疗。38.81% 的试验使用预测生物标志物，HER2 是最常见的生物标志物，在多项试验中被检测。在治疗药物方面，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）研究最多（26.1%），其次是免疫治疗（15%）、抗体 - 药物偶联物（ADC）和化疗（各 12%）等。
行业赞助的试验更倾向于开展多中心、跨国研究，以及篮子试验、I 期或 I/II 期联合试验。试验结果显示，发表的可能性与阳性结果存在一定相关性（p = 0.07），涉及 TKI 的试验发表可能性是其他试验的两倍。
4. 讨论
本研究首次系统回顾 SGC 临床试验登记情况，发现多数试验由非行业赞助商开展，虽体现了学术界在罕见癌症研究中的努力，但非行业机构开展多中心和跨国研究的能力有限。多数研究为单中心、单国研究，患者招募困难，需加强研究者间合作，探索新的招募方法，如分散临床试验、利用人工智能优化招募等。
地理分布上，美国和加拿大临床试验较多，亚洲虽 SGC 发病率高，但低收入和中等收入国家在该领域研究参与不足，影响患者治疗机会和多中心试验开展。
纳入标准方面，腺样囊性癌（ACC）等特定组织学类型患者更易参与试验，部分试验将 SGC 视为单一疾病实体纳入患者，这虽有助于招募患者，但未考虑 SGC 的异质性。
SGC 治疗进展依赖 II 期临床试验，但仍有改进空间。多数 II 期试验无内部对照臂，可考虑纳入外部对照。确保疗效评估的独立中央审查至关重要，但仅有 12.6% 的试验做到。低招募能力导致研究效力不足，SGC 试验常提高 I 类错误率以减少样本量。
终点选择也是需要改进的方面，客观缓解率（ORR）等指标与总生存期的相关性在不同肿瘤研究中存在差异，对于 SGC 这类生长缓慢的肿瘤，无进展生存期（PFS）或肿瘤生长减少（TGR）等指标可能更合适。
近年来，篮子和伞式试验逐渐增多，这类试验可同时测试多个假设，借助基因组和转录组检测获取更多信息。但目前 SGC 领域尚未开展平台试验，该试验设计对于维持招募和测试不同治疗序列可能有重要意义。
分子研究方面，受体酪氨酸激酶、免疫检查点和 ERBB2 - HER2 通路是研究热点，NOTCH 和 MYB 等通路也在探索中，但仍有许多患者缺乏可靶向生物标志物。
及时发表研究结果，包括阴性结果至关重要，部分试验特征可能影响结果传播。本研究存在一定局限性，如未纳入未在选定登记处列出的试验、未纳入未明确 SGC 为主要研究对象的泛肿瘤试验，且部分发表结果不完整或未经同行评审。
总体而言，SGC 临床试验发展依赖非行业实体，多中心和跨国合作对于开展更多对照临床试验至关重要。基于组织学亚型和预测生物标志物设计的试验，有望提高国际指南中的证据水平，推动临床实践的改变。
