综述：晚期携带常见EGFR激活突变的非小细胞肺癌治疗进展

这篇综述系统梳理了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗进展，重点探讨第三代EGFR-TKI奥希替尼(osimertinib)作为一线标准治疗的优化策略，包括与抗血管生成药物、化疗的联合方案(FLAURA-2试验)，以及针对耐药机制(如MET扩增、HER3-ADC)的新型疗法，为个体化治疗提供循证依据。

　　

引言

EGFR激活突变作为非小细胞肺癌(NSCLC)的关键驱动因素，约占亚洲患者50%和欧美患者15%。经典突变如外显子19缺失和L858R点突变通过持续激活EGFR信号通路促进肿瘤生长。尽管第一/二代EGFR-TKI(如吉非替尼、阿法替尼)较化疗显著延长无进展生存期(PFS)，但中位耐药时间仅10-12个月，其中50%病例出现T790M耐药突变。第三代TKI奥希替尼凭借对敏感突变和T790M的双重抑制，将中位总生存期(OS)提升至38.6个月，成为当前一线治疗金标准。

一线治疗策略

抗血管生成联合方案
奥希替尼与雷莫芦单抗(ramucirumab)联用显示出协同效应，III期试验中PFS延长至25.4个月，尤其对L858R亚组获益显著。但≥3级高血压(32%)和蛋白尿(15%)等毒性限制其广泛应用。

化疗强化方案
FLAURA-2试验证实奥希替尼联合培美曲塞/卡铂可将PFS提升至29.4个月，但血液学毒性增加(中性粒细胞减少46%)。该方案可能适合高肿瘤负荷或TP53共突变患者。

MET靶向干预
约15%奥希替尼耐药患者出现MET扩增。SAVANNAH试验显示赛沃替尼(savolitinib)联合奥希替尼的客观缓解率(ORR)达49%，基线MET过表达患者获益更显著。

耐药后治疗进展

靶向耐药突变
C797S反式突变患者对奥希替尼+一代TKI联合治疗敏感(ORR 58%)，而顺式突变需探索第四代TKI。HER3-ADC药物Patritumab deruxtecan在HER3高表达患者中ORR达29.8%。

免疫联合策略
尽管EGFR突变型NSCLC对PD-1抑制剂单药反应率低(<10%)，但IMpower150模式(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗)使ORR提高至45.7%，中位PFS达10.2个月。

未来方向

液体活检动态监测ctDNA可早期发现耐药克隆，指导治疗调整。双特异性抗体如amivantamab(靶向EGFR/MET)联合Lazertinib的CHRYSALIS-2试验显示颅内ORR达42%。个体化治疗需整合基因组特征(如RB1缺失提示小细胞转化风险)和临床表型(如脑转移状态)。

关键挑战

现有联合方案尚未明确OS获益，且毒性增加。TP53共突变患者需更强化疗，而基线脑转移患者可能受益于CNS渗透性药物如Aumolertinib(脑转移亚组PFS 19.3个月)。精准医学时代需通过生物标志物(如MET IHC评分)优化分层治疗。