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本文聚焦肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在癌症免疫治疗中的作用。TANs 受肿瘤微环境（TME）影响，具有显著异质性。文中总结了 TANs 亚群在免疫治疗后的变化，介绍多种免疫治疗方式及针对 TANs 的疗法，探讨未来研究方向，极具参考价值。
引言
中性粒细胞作为关键的固有免疫效应细胞，数量众多且反应迅速，具备强大的抗肿瘤活性。在肿瘤环境中，浸润的中性粒细胞会转变为肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。尽管单细胞技术的发展使 TANs 亚群得以识别，但目前仍缺乏系统的分类框架，其在肿瘤微环境（TME）中的动态相互作用也尚不明确。本文首次系统总结了 TANs 亚群与癌症免疫治疗耐药性 / 敏感性之间的关系，旨在阐明其功能可塑性，探索改善治疗效果的转化机会，为治疗重编程策略提供可行的见解。
肿瘤微环境中中性粒细胞的命名
中性粒细胞起源于粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMPs），历经髓母细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、杆状核中性粒细胞和分叶核中性粒细胞等发育阶段，最终表达趋化因子受体（CXCR）2 和 CXCR4 的成熟中性粒细胞实现终末成熟。这一成熟过程并非线性，而是受组织特异性信号的动态影响。
TANs 在癌症免疫治疗中的异质性
癌症免疫治疗不断发展，TANs 在其中的治疗相关性愈发凸显。自 1891 年 William Coley 博士首次提出癌症免疫治疗以来，近四十年来取得了变革性进展。随着对免疫系统认识的加深，免疫治疗策略逐渐融入临床实践，旨在增强机体自然防御能力，靶向并清除恶性细胞。
免疫检查点抑制剂（ICIs）
ICIs 是一类免疫疗法，通过阻断关键免疫细胞受体与其相应肿瘤配体之间的相互作用，对抗肿瘤诱导的免疫抑制，有助于恢复和增强机体的抗肿瘤免疫反应。常见的靶点包括程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4），这些靶点在临床实践中应用广泛。
过继细胞疗法（ACT）
尽管针对 CD19、CD20 和 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 疗法在治疗血液癌症方面取得了成功，但在实体瘤治疗中的效果却不尽如人意。这可能是由于实体瘤中肿瘤抗原复杂多变，使得持续靶向变得更具挑战性。
肿瘤疫苗
癌症疫苗作为新兴的免疫治疗策略，旨在帮助免疫系统识别并摧毁癌细胞。它包括预防性疫苗和治疗性疫苗，前者可通过预防病毒感染降低某些癌症的发病风险，后者用于治疗现有肿瘤。例如，针对人乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒（HBV）的预防性疫苗已取得显著成效。
细胞因子
细胞因子作为信号分子，通过与肿瘤部位的免疫细胞和基质细胞直接相互作用，启动并引导免疫反应，帮助免疫系统识别和靶向癌细胞。目前，两种基于细胞因子的疗法已获得 FDA 批准：白细胞介素（IL）-2 用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌；干扰素（IFN）-α 作为 III 期黑色素瘤的辅助治疗药物。
分子靶向治疗
虽然阻断免疫检查点可减轻肿瘤介导的免疫抑制，但部分患者对这些治疗仍存在耐药性。因此，刺激免疫系统的疗法应运而生，主要聚焦于 B7-CD28 家族和 TNFR/TNF 超家族。其中，TNFRSF5（CD40）在调节 T 细胞活化和效应细胞因子释放中发挥关键作用。在肺腺癌小鼠模型中，给予相关治疗可产生一定效果。
溶瘤病毒
溶瘤病毒疗法利用天然或基因工程改造的病毒特异性感染并破坏肿瘤细胞，激活固有免疫和适应性免疫反应，将 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤。胰腺癌是典型的 “冷” 肿瘤，其免疫抑制微环境和致密的细胞外基质给治疗带来巨大挑战。针对溶瘤病毒治疗胰腺癌的研究正在开展。
针对 TANs 的联合免疫治疗的临床转化
TANs 在肿瘤免疫抵抗中起着关键作用，目前的研究致力于将其重编程为免疫激活表型，以增强免疫治疗效果，改善患者预后。当前的临床试验主要集中在通过靶向疗法破坏免疫抑制性 TANs 的招募，或增强其抗肿瘤功能。一些旨在调节 TANs 行为并与其他免疫疗法联合的靶向疗法正在研发中。
靶向 IL-8/CXCR1/2 轴
IL-8-CXCR1/2 信号轴是实体瘤中促肿瘤中性粒细胞浸润的主要驱动因素。目前，Navarixin、SX-682 和 Reparixin 等特异性抑制 CXCR1 和 CXCR2 的药物正在进行临床试验。SX-682 正在针对晚期黑色素瘤患者（与帕博利珠单抗联合，NCT03161431）和骨髓增生异常综合征患者（NCT04245397）进行 I 期试验；Reparixin 与紫杉醇联合，在 Ib 期研究中显示出良好的耐受性。
CXCR4 拮抗剂
由于 CXCR4 和 CXCR2 均参与中性粒细胞的趋化作用，阻断 CXCR4 可能增强免疫治疗反应。在肝癌和胰腺癌中，CXCR4hi TANs 与免疫抑制相关。靶向 CXCR4 有助于将中性粒细胞从骨髓中释放出来，改善免疫治疗效果。CXCR4 拮抗剂 BL-8040 目前正在胰腺癌的 II 期研究中，用于评估其与帕博利珠单抗联合治疗转移性疾病的效果。
抗 IL-8 抗体
靶向 IL-8（CXCR1/2 的关键配体）是另一种治疗策略。人源化抗 IL-8 抗体（HuMax-IL8/BMS-986253）可阻断 CXCR1/2-IL8 轴，在 Ib 期试验中作为单一疗法显示出良好的安全性。目前，它正在一项 II 期临床研究（NCT04848116）中，与 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗联合用于治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。
未来展望
TANs 与癌症免疫治疗之间的动态相互作用既带来了挑战，也提供了机遇。为推动该领域的发展，需要聚焦以下几个关键方向。
单细胞多组学整合
虽然单细胞 RNA 测序揭示了 TANs 的异质性，但整合空间转录组学、蛋白质组学和表观遗传学等多组学方法，对于剖析 TANs 亚群的时空演变至关重要。空间分析可以绘制 HLA-DR+CD74+抗原呈递 TANs 与 CD8+ T 细胞在三级淋巴结构中的物理相互作用，揭示免疫突触形成的机制；表观遗传学分析可能识别出关键的调控元件，为精准治疗提供依据。
合理的联合策略
TANs 并非孤立存在，而是与基质细胞、细胞因子和细胞外基质成分相互作用。联合靶向 TANs 和基质调节药物，如使用 LOXL2 抑制剂减少纤维化或抗 ANGPT2 抗体使血管正常化，可能增强中性粒细胞向肿瘤的渗透。临床前数据表明，通过 HIF-1α 抑制剂缓解缺氧或使用 HIF-2α 激动剂，可以挽救 CD8+ T 细胞功能，与 ACT 协同发挥作用。此外，调节中性粒细胞的寿命也可能是提高免疫治疗效果的潜在策略。
标准化分类和生物标志物发现
目前，对于 TANs 亚群的定义尚未达成共识，这阻碍了不同研究之间的比较。因此，需要建立标准化的标记物和功能检测方法。基于液体活检平台检测循环 TANs 衍生的特征，可作为治疗反应的非侵入性生物标志物。利用基于多组学数据集训练的机器学习算法，可以预测患者特异性的 TANs 状态，从而推动个性化的中性粒细胞靶向治疗。
转化挑战和伦理考量
TANs 的双重作用使治疗靶向变得复杂。虽然清除 CXCR4hi免疫抑制性 TANs 可能增强免疫治疗效果，但全身清除中性粒细胞会增加感染风险或影响伤口愈合。条件性敲除模型和组织特异性药物递送系统有助于提高治疗的安全性和准确性。在伦理方面，早期临床试验必须在积极调节中性粒细胞与潜在的免疫相关不良事件之间取得平衡，尤其是在免疫功能低下的患者中。
结论
TANs 在多种刺激下表现出显著的可塑性和异质性。免疫治疗是癌症治疗的关键组成部分，了解免疫治疗前后肿瘤微环境中中性粒细胞亚群的变化至关重要。这些见解有助于开发新的免疫治疗策略或增敏剂，为免疫系统有效对抗肿瘤创造更有利的条件。
