编辑推荐：
这篇综述聚焦嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。它从初代发展到五代，不断改进。在血液恶性肿瘤治疗上成果显著，但在实体瘤治疗面临挑战。当前研究致力于克服障碍，该疗法有望革新癌症治疗，为患者带来新希望。
CAR-T 细胞疗法：癌症治疗的创新先锋
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法是癌症治疗领域的创新之举，它巧妙借助人体自身免疫系统的力量，精准锁定并消灭癌细胞。这一疗法的操作流程并不简单：先从患者血液中采集 T 细胞，接着在实验室里对其进行基因改造，让这些 T 细胞表达一种特制的合成受体 ——CAR。CAR 就像给 T 细胞装上了 “导航仪”，能识别癌细胞表面的特定抗原 。当改造后的 CAR-T 细胞重新输回患者体内，它们就会主动搜寻带有目标抗原的癌细胞，然后通过直接杀伤或释放细胞毒性物质的方式，将癌细胞一举消灭。
与传统的化疗、放疗不同，CAR-T 细胞疗法具有高度靶向性，能在治疗癌症时尽可能减少对正常组织的损害，降低副作用，给那些难治性或复发性癌症患者带来了新希望。
CAR-T 细胞疗法的发展历程充满探索。早在 19 世纪末，就有先驱尝试利用免疫系统对抗癌症，比如威廉?科利（William Coley）用细菌毒素刺激免疫系统来对抗肿瘤。不过，现代免疫疗法真正起步，是在人们对 T 细胞及其在免疫反应中的作用有了深入了解，并且基因工程技术诞生之后。
20 世纪 90 年代，研究人员开始探索嵌合抗原受体的概念，第一代 CAR-T 细胞应运而生。初代 CAR 结构相对简单，只包含一个信号域 CD3ζ，虽然能给 T 细胞提供初始激活信号，但在 T 细胞激活和持续作用方面存在不足。到了 21 世纪初，第二代 CAR-T 细胞取得重要突破，引入了如 CD28 或 4-1BB 等共刺激域，显著提升了 T 细胞的激活、增殖和存活能力，抗肿瘤效果大大增强 。2010 年代初，CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤的临床试验中崭露头角，取得了令人期待的成果。2017 年，FDA 批准了首款 CAR-T 细胞疗法 Kymriah，用于治疗儿童和年轻成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）；2018 年，Yescarta（axicabtagene ciloleucel）获批用于治疗大 B 细胞淋巴瘤，这些都标志着 CAR-T 细胞疗法正式进入临床应用阶段。
CAR 的精妙结构
CAR 是专门为赋予 T 细胞精准识别和攻击癌细胞能力而设计的合成受体，它的结构十分精妙，由多个关键部分组成。其中，抗原识别域通常取自抗体，以单链可变片段（scFv）的形式存在，这部分就像是 CAR 的 “眼睛”，能让 T 细胞准确找到癌细胞。此外，CAR 还包含 T 细胞信号域等其他结构，各个部分协同合作，确保 CAR-T 细胞发挥正常功能。
复杂且关键的治疗流程
CAR-T 细胞疗法的制备和给药过程相当复杂，每个环节都至关重要。首先是白细胞分离术（Leukapheresis），从患者手臂静脉抽取血液，通过专门的机器分离出 T 细胞。后续还需经过一系列精细操作，对 T 细胞进行基因改造、扩增培养等，最终将制备好的 CAR-T 细胞输回患者体内。每一步都需要严格把控，才能保证疗法的安全性和有效性。
成本与可及性难题
尽管 CAR-T 细胞疗法效果显著，但高昂的成本却成为一大难题。由于其制备过程涉及个性化细胞采集、基因改造、细胞扩增和回输等多个复杂环节，导致单次治疗费用往往超过几十万美元，这让许多患者和医疗系统难以承受。目前，各方也在积极探索解决办法，努力降低成本，提高疗法的可及性。
疗法的现状与未来展望
CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗方面成绩斐然，像弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤等疾病的治疗，都取得了较高的缓解率和持久的缓解效果。不过，在实体瘤治疗领域，CAR-T 细胞疗法还面临诸多挑战，比如肿瘤微环境的免疫抑制和抗原异质性问题。
如今，大量临床试验和研究正在进行，旨在通过优化下一代 CAR 设计、寻找新的抗原靶点以及采用联合治疗方案等方式，突破这些障碍。随着研究的不断深入，CAR-T 细胞疗法有望进一步革新癌症治疗模式，为更多癌症患者带来治愈的希望，开启更加有效、个性化的癌症治疗新时代。
