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这篇综述聚焦宫颈癌诊断难题，阐述表面增强拉曼散射（SERS）联合机器学习的应用。SERS 克服传统检测局限，能从分子、细胞、组织多层面精准检测肿瘤。结合机器学习，可挖掘复杂光谱信息，为宫颈癌无创精准诊断带来新希望。
引言
宫颈癌是全球女性中第三大常见恶性肿瘤，每年约 30 万女性死于该病，在女性癌症发病率和死亡率中均居第四位。早期发现和治疗对降低死亡率至关重要，但现有临床筛查和诊断方法存在诸多缺陷。
鳞状细胞癌抗原（SCCA）作为宫颈癌生物标志物，常用检测方法如酶联免疫吸附测定（ELISA）、放射免疫测定（RIA）等，存在需预稀释血清样本、重复性差、检测时间长等问题。巴氏涂片检查主观性强、假阴性率高；HPV 检测特异性和阳性预测值低；阴道镜检查昂贵、耗时且主观；组织病理学检查虽为金标准，但具有侵入性，不适合大规模筛查。因此，急需一种快速、灵敏、高效的宫颈癌筛查和诊断方法。
拉曼光谱（RS）是一种无标记、非侵入性检测方法，能提供生物分子振动信息，但因其信号弱、易受生物荧光干扰，临床应用受限。表面增强拉曼散射（SERS）通过与纳米技术结合，可放大弱拉曼信号，信号增强倍数可达 1010–1014 ，且能抑制生物分子固有荧光。SERS 活性基底是研究关键，贵金属基底依靠表面等离子体共振（SPR），检测灵敏度高、抗光漂白性好；半导体基底具有良好生物相容性和选择性增强，主要基于光诱导电荷转移（PICT）过程。
不同 SERS 检测平台各有优劣。纳米颗粒胶体灵敏度超高，但因聚集风险导致重复性不佳；纳米结构基底稳定性增强、检测限更低，但制备成本较高；微流控集成系统可实现自动化、多重检测，样本消耗少，适合即时检测；侧向流动分析（LFA）耦合 SERS 系统兼顾便携性和灵敏度，不过特异性依赖抗体质量。总体而言，SERS 在灵敏度和速度上优于 ELISA，在核酸检测方面与 PCR 灵敏度相当且操作更简便，还能降低假阳性率，只是仪器成本较高。
SERS 产生的光谱复杂，难以人工区分，需借助机器学习（ML）算法提取特征信息。机器学习可降低细胞和生物流体等复杂因素带来的噪声，已广泛应用于宫颈癌诊断，如主成分分析（PCA）、PCA 结合 k 近邻算法（KNN）等，能快速准确分类复杂生物样本，提高诊断精度。
SERS 增强机制
SERS 信号能显著放大（可达 108–1014 ），得益于电磁增强（EM）和化学增强（CE）的协同作用，还有辅助机制。电磁增强主要由局域表面等离子体共振（LSPR）驱动，当入射光与纳米级金属结构（如金或银纳米颗粒）相互作用时，会引发传导电子（等离子体）的集体振荡，产生强烈的局部电磁场。
机器学习在 SERS 数据分析中的整合
机器学习融入 SERS 数据分析，革新了复杂光谱数据集的解读方式，可实现自动分类、聚类和定量检测。不过，算法选择需依据数据特征（如维度、噪声、样本大小）和具体临床或分析目标。主成分分析（PCA）和偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）常用于降维和数据预处理。
基于无标记 SERS 的血清检测用于精准宫颈癌诊断
SERS 生物相容性高、能提供全面光谱指纹信息，基于 SERS 的血清检测对癌症早期诊断意义重大。它具有非侵入性、高灵敏度、检测快速、样本需求少、成本效益高和操作简便等优点。血清和血浆中含有多种潜在生物标志物，SERS 可对其进行检测分析。
HPV-DNA 的 SERS 检测用于宫颈癌的精准诊断
人乳头瘤病毒（HPV）持续感染可致宫颈细胞异常增殖，进而发展为宫颈癌。HPV-DNA 是重要的诊断和预后生物标志物，急需快速、简便、灵敏的检测平台来准确识别 HPV，预防宫颈癌。在多种检测方法中，基因水平检测备受关注，SERS 技术为此提供了新途径。
基于蛋白质生物标志物的 SERS 检测助力宫颈癌精准诊断
肿瘤生物标志物对肿瘤疾病诊断不可或缺。肿瘤早期，患者血清中生物标志物含量极少，需高灵敏度、可靠的检测方法。目前肿瘤相关抗原检测主要采用 ELISA、PCR、局域表面等离子体共振（LSPR）和化学发光免疫分析（CLIA）等技术，但这些技术存在一定缺陷，SERS 可作为补充手段，提高检测灵敏度。
基于 SERS 的 miRNA 检测用于宫颈癌精准诊断
微小核糖核酸（miRNA）的异常表达与多种疾病尤其是癌症的发生发展相关。miRNA 在血清样本中稳定存在，检测其表达水平有望开发出新的癌症预测、诊断和治疗监测生物标志物。例如，miR-21 的过表达促进宫颈癌细胞增殖和迁移，SERS 可用于检测 miR-21 等 miRNA 水平。
基于外泌体的 SERS 检测用于宫颈癌精准诊断
外泌体是细胞分泌的约 30–200nm 的细胞外囊泡，广泛存在于多种体液中。它包裹着来源细胞的大量分子信息，包括蛋白质、核酸和脂质，且在体液中保持稳定和生物活性，是极具潜力的非侵入性癌症早期诊断生物标志物，SERS 可用于检测外泌体携带的生物标志物。
基于循环肿瘤细胞（CTC）的 SERS 检测用于宫颈癌精准诊断
循环肿瘤细胞（CTC）源自肿瘤原发灶，可进入血液循环并转移到远处组织，促进肿瘤转移。传统组织活检具有侵入性且成本高，对 CTC 的检测（即液体活检）成为肿瘤检测和特征分析的可行替代方法，对癌症早期诊断意义重大，SERS 技术可实现对 CTC 的检测和监测。
基于癌症干细胞（CSCs）的 SERS 检测用于宫颈癌精准诊断
癌症干细胞（CSCs）在肿瘤扩散中起关键作用，具有强致瘤性、迁移能力和抗凋亡特性，与肿瘤增殖和复发密切相关。研究表明，CSCs 在癌症诊断中至关重要，不同的药物反应也与 CSCs 有关，SERS 可用于检测 CSCs，为宫颈癌诊断和治疗提供依据。
基于细胞的 SERS 检测用于精准宫颈癌诊断
现有癌症诊断方法多局限于检测异常细胞增殖，如需进一步判断细胞良恶性，常需侵入性操作，会损伤健康组织，给患者带来痛苦。目前常用细胞学、组织病理学、免疫组织化学（IHC）和基于分子生物学的分析方法，SERS 可在细胞水平提供更精准的诊断信息。
基于组织的 SERS 检测助力宫颈癌精准诊断
SERS 组织成像在肿瘤诊断中前景广阔，临床前研究已取得显著进展，尤其是在体内和原位成像方面。肿瘤的被动增强渗透和滞留（EPR）效应有助于纳米颗粒（NPs）被癌组织和恶性肿瘤吸收，NPs 还可功能化，使其能主动靶向特定生物标志物，实现高灵敏度和特异性的肿瘤检测。
挑战与展望
SERS 在免疫组化生物标志物识别方面表现出色，能检测出极低浓度的目标分析物。但目前 SERS 技术仍面临一些挑战，如 SERS 基底的稳定性和重现性有待提高，仪器成本较高限制了其在资源有限地区的应用。未来，需进一步优化 SERS 基底，降低成本，提高检测的稳定性和可靠性，同时加强 SERS 与机器学习等技术的深度融合，提升宫颈癌诊断的准确性和效率。
结论
宫颈癌的精准诊断迫切需要创新技术来提高早期疾病检测的效率和准确性。近年来，SERS 技术与机器学习的深度融合为宫颈癌的无创、高精度诊断开辟了新道路。SERS 有效解决了传统方法中荧光背景干扰和灵敏度有限的问题，结合机器学习能更精准地分析复杂光谱信息，有望推动宫颈癌诊断技术的重大突破，为患者带来更好的诊断和治疗效果。
