综述：靶向肿瘤免疫微环境（TIME）在晚期肝细胞癌中的作用：耐药机制与治疗策略

这篇综述深入探讨了肿瘤免疫微环境（TIME）在晚期肝细胞癌（HCC）耐药性中的核心作用，系统总结了VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和PD-1/PD-L1联合抗血管生成疗法（如Atezo/Bev）的临床局限，提出通过调控TIME中Treg、M2-TAMs等免疫组分逆转耐药的新策略，为个体化治疗提供理论依据。

　　

肿瘤免疫微环境在HCC中的双向调控

晚期肝细胞癌（HCC）的肿瘤免疫微环境（TIME）呈现高度异质性，包含CD8⁺ T细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）等关键组分。这些细胞通过分泌IL-6、IL-10等细胞因子形成免疫抑制性"土壤"，其中M2-TAMs的浸润与PD-L1过表达显著相关，直接导致PD-1/PD-L1抑制剂的原发性耐药。值得注意的是，缺氧诱导因子（HIFs）在TIME中激活VEGF通路，进一步促进血管生成和TKIs耐药。

系统性治疗与TIME的动态互作

临床数据显示，一线方案Atezolizumab联合Bevacizumab（Atezo/Bev）虽能短暂重塑TIME，但60%患者会在12个月内出现继发性耐药。机制研究发现，TKIs如索拉非尼（Sorafenib）可诱导TIME中CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例失衡，而仑伐替尼（Lenvatinib）耐药与成纤维细胞活化亚型（C4型）TIME的胶原沉积密切相关。有趣的是，肝移植患者的TIME监测显示，MDSCs/Tregs比值升高可预测5倍复发风险。

突破耐药的新型TIME干预策略

基于Gao等提出的免疫分型，针对C2（免疫原性）亚型可采用PD-1抑制剂联合CTLA-4阻断，而C3（M2-TAMs富集）亚型需联用CSF-1R抑制剂。前沿研究证实，靶向CD133的CAR-T细胞能有效清除肿瘤干细胞，而3D TIME模型成功模拟了药物渗透屏障。未来方向包括开发时空特异性TIME调节剂，以及通过单细胞测序指导的精准组合疗法。

临床转化挑战与展望

当前TIME研究仍面临三大瓶颈：免疫治疗相关肝损伤（irAE）的管控、移植后免疫排斥风险的平衡，以及生物标志物检测标准化。解决这些难题需建立跨学科研究平台，将基础发现转化为可操作的临床决策系统，最终实现晚期HCC患者的长期生存获益。