综述：细胞外基质力学与细胞功能在力学生物学中的相互作用

这篇综述系统阐述了细胞外基质（ECM）力学特性与细胞功能的动态互作机制，揭示了ECM刚度、粘弹性（viscoelasticity）通过整合素（integrin）、YAP/TAZ等通路调控细胞表型，在纤维化、癌症等疾病中的关键作用，并探讨了靶向力学微环境（如磁弹性水凝胶、LOX抑制剂）的治疗策略。

　　

细胞外基质与细胞的力学对话
组织是由细胞和细胞外基质（ECM）组成的复合体，两者通过化学和力学相互作用形成具有特定功能的器官。ECM的物理性质变化会改变细胞功能，而细胞功能的改变又会重塑ECM，这种复杂的迭代过程调控着正常发育、伤口愈合和病理失调。

组织与基质力学
肝脏ECM的硬化会影响肝星状细胞、肝细胞和门静脉成纤维细胞。最新研究发现，肝窦内皮细胞也会对ECM硬化作出反应，表现为窗孔结构消失和病理性毛细血管形成，这一过程由一氧化氮依赖性信号介导。在2型糖尿病患者的肝脏样本中，尽管弹性模量未改变，但AGEs修饰的胶原纤维导致应力松弛加快，这一变化通过张力蛋白1（tensin1）激活Rho-ROCK通路，促使YAP核转位并触发促纤维化转录程序。

心血管疾病中，血管硬化与转录因子Sox9的激活相关，而主动脉瓣膜间质细胞则通过染色质重组和CREB结合蛋白依赖的表观遗传重塑响应ECM刚度变化。磁共振弹性成像（MRE）技术的发展为活体组织力学测量提供了新工具，例如在前列腺癌模型中，MRE可区分不同细胞系形成的肿瘤硬度差异。

细胞-基质力学转导
细胞通过多种途径感知ECM力学变化：

• 上游传感：整合素、多囊蛋白1（polycystin-1）和RAGE受体直接响应力学刺激，而Piezo1和TRPV4等机械敏感离子通道则与整合素协同作用。I-BAR蛋白通过诱导膜曲率变化感知基质刚度。
• 下游信号：中间丝波形蛋白（vimentin）通过协调微管和肌动蛋白网络传递力学信号，小GTP酶Rac和Rap1调控转录和细胞骨架重组。刚度依赖的代谢重编程（如AMPK激活）和自噬相关蛋白kindlin-2的转运进一步扩展了力学响应的维度。

体外研究系统创新
新型材料模拟了ECM的动态力学特性：

• 共价/非共价交联多糖凝胶可分别调控长期弹性模量和能量耗散；
• 基于皮肤ECM的紫外线梯度交联胶原支架，重现瘢痕形成的局部硬化；
• 磁弹性水凝胶通过磁场实时调节刚度（8→80 kPa），为研究力学瞬时响应提供平台；
• 脱细胞脂肪基质-丝素蛋白复合材料在3周内模拟体内渐进性硬化（10→35 kPa），揭示乳腺癌细胞MCF-7的形态适应性。

靶向力学治疗策略

• 纤维化：靶向ECM交联（如转谷氨酰胺酶抑制剂）或阻断YAP核转位可缓解肝/心纤维化；ROCK抑制剂法舒地尔对滑膜纤维化有效。
• 癌症：抑制LOX降低基质刚度可增强免疫治疗效果，而靶向CEMIP或胶原V能抑制肝癌肺转移。

未来挑战
需开发更精准的活体力学测量技术（如MRE升级），整合多组学数据解析力学-表观遗传-代谢网络，并推动个性化力学干预策略的临床转化。