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这篇综述聚焦遗传祖先和性别差异对健康及疾病的影响。指出当前基因组研究多样性不足，类器官（organoids）有望填补空白。其可反映遗传多样性，助力药物研发，减少健康差异，推动精准医学发展，值得深入研读。
遗传多样性在人类健康和疾病中的作用
遗传祖先和生物性别的相互作用对健康结果、治疗效果和毒性的影响日益凸显。然而，遗传研究中人群多样性的局限，使得健康差异的潜在机制仍未被充分理解。
从疾病患病率来看，不同遗传祖先和性别的人群存在显著差异。例如，阿尔茨海默病（AD）在白种人血统个体中更为普遍，且女性患者更多，这可能与女性的长寿和激素因素有关；哮喘在白种人血统个体中患病率较高，在美国女性中的发病率高于男性 。类似地，乳腺癌在非洲血统个体中更为常见，主要发生于女性，但携带 BRCA 突变的男性也有患病风险。这些差异提示，遗传和性别因素在疾病发生发展中扮演着重要角色。
在基因组研究方面，尽管全基因组关联研究（GWAS）已纳入部分非欧洲参与者，但欧洲血统个体的样本仍占比过高，非洲、拉丁裔、中东和亚洲人群的代表性严重不足。这一现状阻碍了精细定位遗传位点和开发有效多基因风险评分（PRS）的进程，进而影响了药物基因组学中对健康差异的研究。不同人群在药物代谢和疗效上的差异显著，如撒哈拉以南非洲人群对氯氮平的代谢速度比欧洲人群快，而东亚和西南亚人群通常代谢较慢，这就需要为不同祖先群体制定个性化的给药方案。
人类白细胞抗原（HLA）系统的多样性也体现了遗传差异的重要性。HLA 等位基因频率在不同人群中差异明显，如HLA-B15:02在东南亚人群中常见，在欧洲人群中却很少见。HLA 和药物代谢酶及转运蛋白（DMET 基因）的变异频率在不同人群中不同，这与药物不良反应（ADR）密切相关。例如，HLA-B57:01与阿巴卡韦超敏反应相关，该等位基因在非洲人群中较少见，所以非洲儿童发生阿巴卡韦超敏反应的几率较低 。
乳腺癌研究进一步证实了药物基因组学变异的影响。参与化疗药物代谢的关键酶，如CYP2A6和CYP2D6，其基因差异导致不同种族女性的治疗效果存在差异。而CYP2C19基因的变异影响氯吡格雷的活性代谢物形成，代谢能力弱的患者血小板抑制作用降低，心血管和脑血管事件风险增加。
此外，性别差异对健康结果、免疫反应和药物代谢也至关重要。女性的免疫反应通常更强，这使得她们更容易患自身免疫性疾病，但对某些病毒感染的抵抗力更强。不过，这种免疫调节异常也可能增加女性患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险，且传统风险评分常低估女性的患病风险。性激素会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，例如影响阿片类药物代谢的基因变异，会使女性更容易出现药物不良反应。但由于女性在临床试验中的代表性不足，这些差异被放大，许多药物因在女性中出现更高的不良反应而被撤回。
类器官作为研究祖先和性别特异性差异的平台
为解决上述遗传研究和药物开发中的问题，类器官作为下一代体外系统，展现出巨大的潜力。类器官是由人类多能干细胞（hPSCs）或成体干细胞（AdSCs）衍生而来的三维（3D）模型，能更好地模拟人体组织结构，可从健康和患病供体中获取，有助于分析遗传和表型多样性。与原代人类细胞相比，干细胞衍生的类器官可长期培养、基因操作，并分化为与疾病相关的细胞类型，适合用于模拟个体和群体水平的遗传变异。然而，目前许多干细胞和类器官生物样本库存在偏向，主要来源于北欧血统个体的细胞系，反映了更广泛遗传研究中的偏见。
类器官在探索与祖先相关的药物基因组学变异方面已取得成果。例如，源自非洲血统患者的乳腺癌类器官，通过 CRISPR-Cas9 激酶组筛选，鉴定出对肿瘤存活至关重要的激酶，揭示了西非个体肿瘤的独特脆弱性；源自非裔美国患者的前列腺癌类器官，重现了与侵袭性疾病相关的基因改变，为了解分子机制提供了线索。
在模拟性别差异方面，类器官同样发挥了作用。研究人员利用 hPSC 衍生的脑类器官研究发现，雄激素如二氢睾酮（DHT）可增强男性类器官中的兴奋性神经发生，这与已知的大脑结构性别差异相符，或许能解释男性在某些神经发育障碍中的易感性。不过，在 hPSC 衍生的类器官中模拟性别差异面临 X 染色体失活（XCI）不稳定的问题，女性 hPSCs 中 XCI 不稳定会导致 X 连锁基因表达可变，影响对剂量敏感性状的模拟。相比之下，成体干细胞类器官保留了稳定的 XCI，为模拟多种组织中的性别特异性生物学提供了可靠平台。例如，在结直肠癌（CRC）研究中，利用成体干细胞结肠类器官发现，男性中 Y 连锁基因KDM5D上调，与肿瘤侵袭性增强、细胞粘附减少和免疫逃逸相关，且在男性患者中，KDM5D高表达与较差的生存率相关。
此外，类器官系统还可模拟与性别特异性生物学相关的动态激素环境。如利用子宫内膜类器官研究生殖健康中激素反应性组织动态，未来进一步发展，可通过定时给予雌激素和孕激素模拟月经周期，或使用血管化类器官实现持续的激素交换，有望显著提高类器官在模拟性别特异性药物反应和生殖健康研究中的预测准确性 。因此，在临床前研究中系统地纳入代表不同性别和多种祖先的类器官，对实现公平、有效的精准医学至关重要。随着技术的不断发展，类器官将在药物基因组学研究和治疗开发中发挥更大作用。
捕获多样性：类器官研究中的单一与混合方法
大规模遗传数据库显示，反映人类群体多样性的体外模型，需根据群体遗传变异性确定所需基因组数量。在类器官研究中，为捕获遗传多样性，遗传同质群体可能需要 20 - 30 条类器官系，而遗传变异性较高的群体，如非洲或拉丁裔血统群体，则可能需要 50 - 100 条类器官系。
研究人员可通过使用单个类器官系或混合系统探索群体多样性。单个类器官系有助于研究特定遗传变异的功能，但受样本量和供体系及分化轮次间技术变异性的限制。微工程水凝胶底物的发展为类器官培养提供了稳定环境，促进干细胞均匀聚集形成 “类器官阵列”，提高了表型分析的可重复性。不过，扩大单个类器官系的规模仍需耗费大量人力，因此自动化技术如机器人系统的应用可有效管理这些类器官系。
混合系统则通过将多个个体的细胞整合到单个培养物中，实现大规模捕获群体多样性。这些混合细胞可进行所需的扰动或表型分析，随后进行基因特征分析，以根据感兴趣的表型识别个体。这种方法在 hPSC 策略及其二维衍生物以及类器官中均显示出前景。例如，一种由多个供体细胞聚集而成的多供体脑类器官模型 “Chimeroids”，能使不同遗传背景的细胞共同发育，形成高度可重复的类器官，平衡各供体细胞类型的代表性。该模型强调了遗传多样性在神经发育中的重要性，并表明个体间变异性显著影响对神经毒性物质（如乙醇和丙戊酸（VPA））的反应 。
单一方法和混合方法各有优劣，适用于不同的研究问题，在追求更具包容性和代表性的生物医学研究中相互补充。研究人员应根据具体研究目标，合理选择或结合使用这两种方法，以深入了解遗传多样性对类器官行为和反应的影响。
药物发现和开发中的挑战与机遇
不断发展的立法环境为推进药物开发的多样性奠定了基础。DEPICT、FDORA 和 FDA 现代化法案 2.0 等法规，要求在临床试验中制定多样性行动计划，纳入代表性不足的人群并设定明确的多样性目标，同时减少对动物测试的依赖，鼓励使用干细胞衍生的类器官等创新的基于人类的模型。尽管全球临床试验成本高昂且耗时，但干细胞和类器官可从具有不同祖先和地理来源、性别平衡的供体样本中轻松获得，这为在药物开发早期融入公平和包容性提供了关键机会，有助于解决不同人群在药物疗效和安全性方面的差异 。
学术机构和制药公司越来越多地验证干细胞衍生的类器官模型在评估药物诱导的胃肠道毒性和肝损伤等方面的应用，这为通过 FDA 的创新科学和技术新药物途径（ISTAND）等监管机制进一步验证类器官模型奠定了基础，增强了制药公司和监管机构对这些系统的信心。
然而，当前许多研究使用的供体系范围狭窄，缺乏全面的人口统计学多样性。扩大供体样本范围有助于深入了解不同人群在药物代谢、安全性和疗效方面的差异，识别新的药物基因组学变异，研究特定人群中更普遍的罕见变异，从而减少达到统计显著性所需的样本数量。
增加药物开发的多样性还具有重要的社会经济意义，尤其对历史上研究不足的人群。在低收入和高收入国家，更公平的药物开发可通过减少药物不良反应、改善治疗效果和避免长期住院来降低医疗成本。此外，本地化的类器官研究能使药物开发更好地满足当地疾病负担和人群特定需求，例如南非根据自身独特的遗传多样性和医疗挑战进行的区域适应性药物基因组学（PGx）筛查，可将药物不良反应降低多达 30% 。
不过，获取多样化的供体样本仍是学术界和工业界面临的主要挑战。一些国家建立了 HLA 匹配的 iPSC 生物样本库，如日本的 CiRA iPSC 库存项目旨在用几十条 HLA 纯合子系覆盖 80% 以上的日本人口，英国、美国和韩国也有类似举措。这些生物样本库最初用于再生疗法，现在也用于疾病建模和药物筛选，但仍无法满足全球需求，且大多集中在高收入国家，遗传多样性有限。
为解决这一问题，政府和非营利组织应发挥关键作用，建立具有全球可及性的本地代表性组织和类器官生物样本库。可通过建立国家生物银行计划，与器官捐赠系统和 iPSC 基础设施整合，支持本地临床试验和转化研究。芬兰的 FinnGen 项目就是公私合作推进精准医学的成功案例。非洲等资源有限地区的研究人员也开始从本地丰富的遗传多样性中生成 iPSCs，通过南北合作、建设区域卓越中心和公平的全球资助机制，这些努力将为包容性药物开发做出重要贡献。
在建立生物样本库时，还需解决伦理监督和文化敏感性问题。不同地区对样本出口和人类生物材料使用的文化规范差异很大，通过透明、社区知情的同意程序尊重这些差异至关重要。此外，为检测群体水平的生物学趋势，往往需要大样本量，这就需要在高通量类器官生产、强大的表型筛选平台和标准化协议方面取得进展，减少实验变异性。同时，还应结合详细的临床表型分析和计算建模，绘制健康和疾病状态下的基因型 - 表型关系。
最后，将体外研究成果转化为临床应用，需要学术机构、医疗中心、工业界、政策制定者和资助者之间持续的投资和跨部门合作。为推动以多样性为驱动的药物发现创新，全球研究生态系统必须在资金上优先支持并激励具有包容性、与人群相关的研究。
