综述：类器官微环境血管化：用于类器官生长和成熟的可灌注网络

这篇综述系统探讨了人多能干细胞（hPSC）衍生类器官的血管化策略，重点介绍了通过生长因子/ETV2共分化、hPSC-ECs/BVOs组装、3D生物打印及器官芯片（OoC）技术构建功能性血管网络的方法，为改善类器官模型在疾病研究和药物测试中的生理相关性提供了前沿视角。

　　

引言

类器官作为三维自组织结构，能模拟体内组织的关键特征，但缺乏功能性血管网络制约了其成熟与应用。血管系统不仅提供氧和营养，还参与组织特异性功能调控。由于内皮细胞（ECs）源自中胚层，外胚层和内胚层类器官的血管化面临谱系分化不兼容的挑战，现有策略需结合生物工程手段突破这一瓶颈。

当前类器官血管化策略

类器官内ECs共分化

在肾脏和心脏等中胚层类器官中，通过精确调控WNT/FGF9/VEGFA等信号可诱导CD31⁺KDR⁺血管网络形成。例如，低剂量ACTIVIN促进心肌细胞分泌VEGFA，驱动心脏类器官血管化；而肠类器官添加EPIREGULIN可同时支持神经元、平滑肌和ECs发育。

ETV2基因诱导技术

短暂激活转录因子ETV2能将hPSC转化为功能性ECs。该技术已成功构建血管化大脑皮层类器官，诱导血脑屏障（BBB）标志物CLDN5/GLUT1表达，并促进周细胞和星形胶质细胞共发育。转基因ETV2-hiPSC肾脏类器官更可形成肾小球特异性EC亚群。

hPSC-ECs与BVOs组装

"反向多层气液界面"（IMALI）技术使肝脏类器官产生具有肝窦状隙特征的血管网络。而血 vessel organoids（BVOs）与脑类器官共培养时，可形成表达BBB标记物的浸润性血管，并成功模拟了脑部病毒感染和遗传性血管畸形病理。

生物工程与器官芯片技术

3D生物打印

"功能性组织牺牲写入"（SWIFT）技术通过可去除明胶墨水创建内皮通道。双光子聚合（TPP）打印的网状血管显著提升脑类器官空间复杂性。 coaxial生物打印更实现心肌组织内平滑肌包裹的灌注网络。

OoC灌注系统

微流体平台通过两种方式实现血管网络功能化：

1. 内源性诱导：流体剪切力直接促进肾脏类器官血管腔形成；
2. 外源性整合：预血管化心脏微组织与芯片外血管网双向吻合，灌注后Ca²⁺瞬变幅度提升40%。胰腺胰岛模型在生理流速下呈现葡萄糖敏感性胰岛素分泌。

挑战与展望

当前瓶颈包括：

• 器官/血管共培养培养基优化
• hPSC-ECs批次差异性
• 微血管灌注的流体动力学控制
  突破这些障碍需融合干细胞生物学与材料科学，推动血管化类器官向标准化疾病模型和个性化医疗应用迈进。