综述：驾驶执照：蛋白质和脂质的受体介导内质网输出

这篇综述深入探讨了COPII复合体介导的内质网（ER）分泌途径中受体依赖性货物分选的分子机制，聚焦LMAN1、SURF4、p24家族和TANGO1等关键受体如何调控大分子（如胶原蛋白和脂蛋白）的ER输出，并揭示了其在心血管疾病（CVDs）和代谢紊乱中的病理意义。

　　

引言

多细胞生物通过分泌途径实现物质与信息交换，其核心始于内质网（ER）中COPII复合体介导的囊泡运输。COPII由SAR1 GTPase、SEC23/SEC24内层复合体和SEC31/SEC13外层复合体组成，其中SEC24作为货物适配器识别ER输出信号。哺乳动物通过SEC24亚型（A-D）的多样性适应复杂货物运输需求。然而，超大货物（如前胶原和脂蛋白）挑战了经典COPII囊泡（60-90 nm）的运输极限，暗示需要更精细的ER出口调控机制。

ER货物受体介导的定向运输

分泌货物通过两种途径离开ER：受体介导的选择性运输和默认的批量流动。后者可能导致ER驻留蛋白错误逃逸，需依赖KDEL受体等回收机制。跨膜蛋白可通过胞质域信号直接被SEC24捕获，而可溶性蛋白需跨膜受体（如LMAN1、SURF4）桥接COPII机器。目前已发现约15种酵母和25种哺乳动物货物受体，它们与货物共包装进入囊泡，到达目的地后释放并返回ER循环利用。

特异性受体与货物的结合

LMAN1作为L型凝集素家族成员，通过钙依赖的碳水化合物识别域（CRD）结合糖蛋白（如凝血因子V/VIII），其胞质尾部的KKFF基序分别指导COPII分选和COPI回收。与伴侣蛋白MCFD2形成的复合物进一步扩展其货物谱，突变可导致遗传性出血性疾病。

SURF4通过N端三肽（ER-ESCAPE基序）或Cardin-Weintraub（CW）多碱基基序识别货物（如PCSK9、Shh），其管腔疏水口袋精准匹配货物特征。肝脏中SURF4缺失显著降低脂蛋白分泌，而人类非编码变异与其表达量及血脂水平相关。

p24家族（如TMED10）通过GOLD域结合胰岛素样生长因子2（IGF2），并参与β淀粉样蛋白（Aβ）前体分选，与阿尔茨海默病（AD）关联。其与TMED9等形成的异源复合物还能阻止错误折叠蛋白分泌。

TANGO1通过结合SEC23A和SEC16促进超大货物（如胶原）输出，且与p24协同稳定ER-高尔基体界面。

受体-货物的释放机制

货物在ERGIC或顺式高尔基体通过pH/钙浓度变化（LMAN1）、竞争性结合（SURF4与蛋白聚糖）、磷酸化（ATG4B）或蛋白酶切割（前胰岛素）等方式释放。

系统性脂质稳态的ER输出调控

脂蛋白（如VLDL和乳糜微粒）以载脂蛋白B（APOB）为核心，其分泌缺陷导致家族性高胆固醇血症或乳糜微粒滞留病（CMRD）。

脂质清除与LDLR的ER输出

LDLR胞质双酸性基序被SEC24C识别，而PCSK9通过SURF4-TMED10-SEC24A轴分泌并降解LDLR，SEC24A敲除小鼠因PCSK9分泌减少而呈现低血脂。

脂蛋白分泌的专用通路

SAR1B突变导致CMRD，而SURF4作为APOB受体与SAR1B协作，肝脏特异性敲除几乎消除血浆脂蛋白。磷脂 scramblase TMEM41B通过平衡ER膜磷脂分布，支持脂蛋白生物合成，其缺失引发代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。

大货物适配机制

COPII通过SEC23/24相分离形成冷凝物，锰离子动态调控其组装以选择性促进脂质分泌。TANGO1、CUL3-KLHL12等通过扩大COPII囊泡尺寸辅助脂蛋白运输。

结论与展望

COPII选择性运输是细胞生理的核心，其失调与多种疾病相关。未来需借助高通量筛选、原位标记等技术解析受体多样性及异质性ERES的时空调控，而脂质代谢-运输协同（MATH）机制的深入可能为代谢疾病提供新靶点。