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本文是关于 Septins 蛋白的综述。Septins 是一类细胞骨架鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白，在动物生理中作用关键。文章通过多种动物模型研究其功能，发现它在细胞分裂、组织形态发生等过程中发挥重要作用，为深入理解其机制提供参考。
引言
Septins 是保守的细胞骨架鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白，在多种生物过程如细胞分裂、精子完整性维持、宿主 - 病原体相互作用以及人类病理生理学中发挥作用。敲除 Septins 的小鼠和果蝇会胚胎致死，凸显其对动物生理的重要性，但 Septins 功能的分子基础仍不明确。
Septins 以异源多聚体复合物的形式组装和发挥功能，可聚合成细丝和更高阶的丝状结构。本文聚焦于利用无脊椎动物（秀丽隐杆线虫、果蝇）和脊椎动物（小鼠、斑马鱼、非洲爪蟾）动物模型系统，对 Septins 在组织架构中的体内功能进行研究。
Septins 蛋白功能的分子机制
从果蝇和哺乳动物组织中分离出的天然 Septins 显示其形成异源多聚体复合物。体内功能研究进一步证实 Septins 以复合物形式发挥作用，且不同组成的 Septins 复合物可能具有不同功能。最近在秀丽隐杆线虫中的研究表明，部分 Septins 可能独立于复合物发挥功能。对于同时存在六聚体和八聚体的生物，其相对功能相关性仍有待探索。
虽然天然 Septins 在体外可聚合成细丝，但在非分裂细胞的动物模型系统中从未观察到其丝状结构，体内 Septins 聚合的调控机制也完全未知。近期对海胆胚胎分裂期分离皮层的超分辨率成像首次观察到类似丝状网络组织的 Septins 纳米结构。
在调控 Septins 定位和功能的相互作用网络中，Septins 与 Anillin 的相互作用是唯一在体内得到一致证实的直接相互作用，对 Septins 招募到膜 / 皮层至关重要。在培养细胞中，Rho - GTP 与 Anillin 的结合是 Septins 结合的额外前提条件，但在体内的相关性尚待测试。Anillin 在体内的定位比在培养细胞中更复杂，秀丽隐杆线虫的 Anillin 未在细胞核中检测到。Septins 与膜、肌动蛋白、肌球蛋白 - II 或 formin 在体内是否直接结合仍有待证明。
动物 Septins 在分裂胚胎和组织中的作用
在果蝇中，Neufeld 和 Rubin 首次报道动物 Septins 定位于细胞分裂组织中细胞分裂的收缩环和连接子细胞的细胞间桥。缺乏果蝇 Septins 蛋白 Peanut（Pnut）的生长中的成虫盘无法增殖且含有多核细胞，表明 Septins 在胞质分裂中起作用。果蝇 Septins 蛋白 Sep2 和 Sep5 在成虫盘增殖中具有冗余作用，双敲除突变体缺乏成虫盘，与 pnut 突变体相似。在卵巢卵泡细胞中，Septins 突变也会导致增殖缺陷和胞质分裂失败。
果蝇合胞体胚盘胚胎
在果蝇合胞体胚盘阶段，细胞核在胚胎周边分裂四次后，膜内陷将其分隔形成胚胎的初级上皮（细胞化）。每次核分裂周期都伴随着短暂的膜内陷，称为中期沟（MFs），对分离有丝分裂纺锤体至关重要。Septins 定位于间期细胞核上方和之间的皮质区域，以及 MFs 上并在其尖端富集。formin Diaphanous（Dia）缺失的胚胎中，Septins 和 Anillin 从间期皮层消失。Septins 招募到 MFs 受 Ran 通路调控，通过 importin 与 Anillin 结合，阻断 Anillin - Pnut 相互作用。缺乏 Pnut 时，MFs 寿命缩短且内陷减少，表明 Pnut 促进沟的稳定性和内陷。Pnut 招募到 MFs 还依赖于 dynamin、syndapin 和 Par3/Bazooka。
果蝇胚胎细胞化
在细胞化过程中，Septins 定位于内陷膜的尖端（分裂沟尖端），与收缩的肌动球蛋白环共定位。Septins 缺失的胚胎能够细胞化，但膜内陷较慢，膜前沿收缩不规则，肌动球蛋白积累不及时，肌球蛋白水平降低，且肌动球蛋白不形成环，而是聚集形成条带并逐渐扩散。Septins 的肌动蛋白丝交联和弯曲能力有助于肌动球蛋白环中肌动蛋白丝的最佳组织，控制收缩从慢相到快相的及时转变。Septins 不仅定位于分裂沟尖端，还定位于从这些尖端发出的管状延伸物上，其形成依赖于 dynamin 和 amphiphysin，并影响及时内陷，提示 Septins 有助于局部膜重塑。Septins 招募到分裂沟尖端依赖于 Anillin，Anillin 通过其 PH 结构域与 Septins 结合，而 Anillin 在膜上的稳定反过来也依赖于 Septins。
果蝇蛹上皮组织
Septins 对蛹上皮细胞的平面胞质分裂是必需的。虽然 Septins 对不对称沟的形成不是必需的，但缺失 Septins 会降低收缩性肌动球蛋白环的收缩速率，降低黏着连接（AJ）消融后的回缩速度，导致胞质分裂失败和双核化。Septins 缺失的环中肌球蛋白 - II 水平不变，而 Anillin 显著减少。新的 AJ 在子细胞之间的形成需要在分裂沟处的有丝分裂细胞与相邻细胞之间的 E - cadherin（E - cad）复合物脱离，然后在子 - 子细胞界面重新组装 E - cad 复合物。Septins 的破坏会阻止这一过程，导致 AJ 重塑缺陷。
秀丽隐杆线虫胚胎
Septins 定位于秀丽隐杆线虫 1 - 细胞胚胎（受精卵）分裂时内陷的沟中，并在收缩环中富集。虽然 Septins 突变体中胚胎后分裂存在不同程度的失败，但 Septins 对胚胎细胞分裂不是必需的。受精卵中分裂沟的内陷是不对称的，这一不对称性需要 Septins。在 Septins 缺失的胚胎中，分裂沟内陷速率不变，但沟变得对称，胞质分裂对收缩性抑制剂变得敏感。Septins 被认为起到机械作用，使胞质分裂能够抵抗机械挑战。
Septins 招募到受精卵的收缩环依赖于 Anillin。Septins 还在受精卵的前皮层富集，依赖于皮层 PAR 蛋白，但对前后极性不是必需的。最近研究表明，Septins 对受精卵的手性皮层旋转是必需的，通过极化 formin 分布或 / 和交联不同的肌动球蛋白束群体来实现。
动物 Septins 在非分裂组织中的作用
Fares 等人在果蝇中的开创性工作首次报道了 Septins 与胞质分裂无关的定位。在胚胎背侧闭合过程中，Septins 集中在迁移上皮的前沿和羊膜浆膜细胞的皮层。在其他组织中，Septins 定位于卵巢卵泡细胞的基底外侧表面、迁移的边缘细胞的质膜以及胚胎中枢神经系统（CNS）的神经元。以下将综述 Septins 在非分裂组织中的作用，特别是在集体细胞重排、纤毛发生和整体组织架构方面。
集体细胞重排
在秀丽隐杆线虫中，Septins 在细胞和轴突迁移中发挥作用。在发育中的神经系统中表达，缺失 Septins 会导致腹侧索运动神经元减少和轴突导向缺陷。在远端尖端细胞中，Septins 的破坏会影响其形态，增加膜延伸的数量和长度，损害其迁移和导向。
在非洲爪蟾胚胎中，Septins 有助于间充质细胞的汇聚延伸。Septins 缺失的组织沿汇聚轴的细胞伸长减少，整体汇聚延伸降低。平面细胞极性（PCP）蛋白 Fritz 和 Dishevelled（Xdd1）控制 Septins 的招募，缺失它们会导致 Septins 在皮层和顶点的定位丧失。Septins 缺失的组织出现波动的质膜和快速形成和消失的细胞间隙。此外，Septins 缺失还会破坏顶点处肌动蛋白的富集和分区，消除磷酸化肌球蛋白 - II 沿汇聚轴的平面极化，减少消融后收缩和延伸连接之间的回缩速度差异。最近研究表明，另一种 PCP 蛋白 Vangl2 对 Septins 的招募很重要，而 Septins 对其正确极化也很必要。Septins 缺失还会导致非洲爪蟾胚胎中神经嵴细胞迁移缺陷。
在果蝇雌性生殖系中，Septins 对边缘细胞迁移是必需的。Septins 在边缘细胞和滋养细胞之间的膜上富集。Septins 缺失会损害边缘细胞的分层，许多脱离的细胞簇无法正常迁移，出现异位突起和更高的形状变异性。
纤毛发生
在非洲爪蟾和斑马鱼中，Septins 定位于纤毛基部。在非洲爪蟾中，Septins 缺失会导致纤毛数量减少、长度缩短和 Hedgehog 信号缺陷。在斑马鱼中，Septins 缺失会破坏纤毛发生，导致类似于人类纤毛病的缺陷，如在 Kupffer 囊泡中，较短和较少的纤毛会损害内脏器官的左右模式形成；在肾脏前体和室管膜细胞中，纤毛数量减少、长度缩短且定向错误，导致囊肿形成和脑积水；在光感受器外段和神经管中，纤毛发生也受到影响，导致 Shh 信号缺陷。
组织形态发生和架构
在果蝇原肠胚形成的胚胎中，Septins 对上皮组织架构至关重要。细胞化后，Septins 定位于形成细胞的基部与卵黄（卵黄栓）之间的细胞质连接中。缺乏 Peanut 的胚胎会出现严重缺陷，包括细胞基部开口、异位褶皱、细胞完整性广泛破坏和组织延伸延迟。
在果蝇生殖系中，Sep2 在卵子发生过程中卵泡细胞的包封中具有独特功能，sep2 突变的雌性半不育，sep2 无效突变的卵室中滋养细胞和卵母细胞数量异常，是由于多个囊肿融合成单个卵室。sep2 突变的雄性不育。在增殖的生殖系细胞中，Septins 在皮层和胞质分裂沟中富集，并在整个卵子发生过程中保持在皮层，存在于环管中。在雄性生殖系中，Septins 也在环管中富集。
在秀丽隐杆线虫中，Septins 对生殖系的延伸、维持其合胞体架构和产生卵母细胞很重要。Septins 突变体表现出不规则的隔室大小、不规则和囊泡化的隔室和卵母细胞质膜，表明存在膜完整性缺陷。Septins 定位于卵母细胞质膜和 rachis 衬里，在 rachis 桥中富集，rachis 桥是生殖细胞隔室与共同中央细胞质（rachis）之间的细胞质连接，含有收缩性肌动球蛋白束。
在人类和小鼠精子中，Septins 对结构和机械完整性至关重要。Septins 特异性定位于精子环，即精子尾部中段和主段之间的皮质环。Sept4 无效突变的雄性小鼠不育，精子形态缺陷，尾部急剧弯曲或断裂，运动能力受损，环结构缺失。人类男性不育患者中发现 SEPT12 的点突变，导致类似的精子表型，在 Sept12 突变小鼠模型中也得到了重现。
在小鼠轴突髓鞘形成中，髓鞘 Septins 和 Anillin 形成与致密髓鞘最内层膜相关的细丝，沿中枢神经系统的有髓轴突纵向排列。小鼠 Sept8 突变导致 Septins 和 Anillin 缺失，引起髓鞘折叠异常和神经传导减慢。Septins - Anillin 支架被认为在髓鞘膜生长或新的髓鞘段插入现有鞘之间时稳定致密髓鞘。
在果蝇成虫翅膀形态发生中，Septins 是必需的。变态过程中背侧和腹侧翅膀表面的粘附依赖于层粘连蛋白相关的微管 - 肌动蛋白 - Septins 电缆，这些电缆对于抵抗头部外翻时来自体内体腔的静水压力至关重要。Septins 缺失会导致翅膀表面分离，出现水泡状翅膀，表明 Septins 在翅膀粘附和器官形状维持中起作用。缺乏 Septins 时，微管和肌动蛋白无法形成紧密的电缆。
Septins 缺失还会导致器官发生缺陷。小鼠内耳中 Sept7 基因敲除会导致感觉上皮细胞减少和过度凋亡，导致内耳发育不全。斑马鱼幼虫中 Sept7b 缺失会导致心脏形态不规则，肌原纤维紊乱且松散堆积，包括模糊和部分缺失的 Z 盘，导致心脏功能障碍。Sept7 定位于肌腱 - 肌肉连接点，这是肌肉力量传递到肌腱的部位。
结论和未来方向
虽然 Septins 以异源多聚体复合物的形式发挥功能，但功能不同的 Septins 复合物以及独立于复合物发挥功能的 Septins 的发现为该领域带来了新方向。海胆胚胎皮层中 Septins 纳米结构组织的报道是体内首次此类研究。未来研究可视化动物细胞中 Septins 的原位组织，对于阐明 Septins 如何与细胞膜和其他细胞骨架丝系统（特别是肌动蛋白和肌球蛋白 - II 丝）相互作用至关重要。
此外，需要明确 Rho 是否在除边缘细胞外的其他系统中独立调节肌球蛋白 - II 活性和 Septins 招募，以及 Rho 的作用是否反映了 Anillin 的存在。Septins 缺失对细胞和组织完整性的显著影响表明，动物 Septins 在分裂和非分裂组织中可能在结构和机械完整性方面发挥比以前认为的更相似的功能。未来研究的主要挑战是剖析 Septins 对细胞和组织力学的具体贡献，以及确定在体内决定 Septins 定位和功能的发育信号通路。
