综述：巨胞饮作用不仅仅是细胞的被动吞咽吗？

这篇综述深入探讨了巨胞饮作用（macropinocytosis）在肿瘤代谢和信号转导中的选择性机制，揭示了其通过整合素-ECM复合物、受体酪氨酸激酶（RTKs）等特定货物摄取调控细胞迁移和代谢重编程的分子机制，为靶向KRAS突变肿瘤等治疗策略提供了新思路。文中重点解析了CYRI蛋白、PI3K/RAC1通路和溶酶体降解的关键作用。

　　

巨胞饮作用不仅仅是细胞的被动吞咽吗？

巨胞饮作用作为细胞非选择性摄取胞外环境的重要途径，近年来在癌症研究中展现出令人惊讶的选择性特征。这种由肌动蛋白驱动的膜皱褶形成巨胞饮杯（macropinocytic cups），最终内化形成0.2-5μm大囊泡的过程，正在被重新定义为具有精细调控机制的生物学行为。

Macropinocytosis of extracellular matrix–integrin complexes: implications for cell metabolism and cell migration

肿瘤微环境中的纤维状细胞外基质（ECM）意外地成为巨胞饮作用的重要营养来源。胰腺导管腺癌（PDAC）细胞通过巨胞饮摄取胶原片段，降解后产生的脯氨酸直接支持三羧酸循环（TCA）。乳腺癌细胞在氨基酸匮乏时，通过PAK1依赖性巨胞饮内化ECM组分，显著提升酪氨酸和苯丙氨酸含量。有趣的是，某些黑色素瘤细胞采用阿米巴样运动产生的膜泡机械性破碎胶原，随后通过巨胞饮摄取碎片，这一过程可能完全独立于基质金属蛋白酶（MMPs）的降解作用。

整合素α₂β₁作为主要胶原受体，在不同癌种中介导ECM的巨胞饮内化。这一过程受MAPK家族成员调控，特别是p38信号通路。在胶质母细胞瘤中，ATR激酶抑制通过调节整合素摄取影响细胞迁移能力。而CYRI蛋白家族（CYRI-A/B）作为新型调控因子，通过PI3K依赖性方式被招募至巨胞饮杯，显著影响整合素α₅β₁的膜循环过程。特别值得注意的是，CYRI-B依赖性巨胞饮作用还参与溶血磷脂酸受体1（LPAR1）的内化，直接调控PDAC细胞的趋化迁移和转移过程。

Receptor Tyrosine kinases in macropinocytosis: implications for signaling

受体酪氨酸激酶（RTKs）通过激活Ras GTPases和PI3K信号级联，在巨胞饮诱导中扮演核心角色。表皮生长因子受体（EGFR）通过环状背侧皱褶（CDRs）被内化，而AXL受体与其配体GAS6的共内化直接调控下游信号传导。在神经发育过程中，Nav1诱导的生长锥膜皱褶通过巨胞饮方式内化BDNF受体TrkB，这一发现为神经发生机制提供了新视角。这些发现暗示巨胞饮可能通过改变内体信号传导、受体降解或快速循环等方式，精细调控RTKs的信号输出。

Other cargoes: implications for metabolism and disease progression

除大分子蛋白外，氨基酸和脂质等生物分子的巨胞饮摄取为肿瘤代谢提供多重支持。营养匮乏条件下，卵巢癌细胞通过ATM抑制诱导支链氨基酸（BCAA）的巨胞饮摄取。p95Erb_B2高表达促进游离胆固醇的非选择性摄取，显著增强乳腺癌细胞迁移能力。细胞外囊泡（EVs）的摄取更展现出"蛋白冠"介导的选择性特征——EVs表面结合的整合素和syndecans可能引导其通过巨胞饮途径进入细胞。

Macropinocytosis regulation through the actin cytoskeleton

巨胞饮杯的形成需要SCAR/WAVE和Arp2/3复合物介导的支化肌动蛋白精密调控。研究发现巨胞饮杯可通过两种截然不同的机制闭合：边缘闭合依赖持续的肌动蛋白聚合，而基部闭合则可能受膜张力变化驱动。Phafin2蛋白通过协同识别PtdIns3P和PtdIns4P，参与新生巨胞饮囊泡的肌动蛋白重组。值得注意的是，ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）通过与膜皱褶处F-actin的结合，通过肌动蛋白加帽蛋白的乙酰化修饰直接调控巨胞饮过程的能量代谢需求。

这些突破性发现不仅重新定义了巨胞饮作用的生物学意义，更为靶向肿瘤代谢的治疗策略提供了全新视角。从整合素-ECM互作到RTKs信号调控，从CYRI蛋白的时空特异性到Phafin2介导的囊泡成熟，巨胞饮作用正展现出令人惊叹的分子复杂性和治疗潜力。未来研究需要进一步阐明特定货物在巨胞饮结构中的富集机制，以及其与经典内吞途径的协同关系，这些发现或将彻底改变我们对细胞物质摄取和信号整合的认知。