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本文聚焦细胞内细菌病原体，探讨其如何重定向宿主膜运输。研究涉及多种病原体，如单核细胞增生李斯特菌（L. monocytogenes）等，阐述它们在入侵、胞内生长和传播过程中对膜运输的调控机制，为理解病原体致病机制和膜生物学提供新视角。
引言
细胞内细菌病原体入侵宿主细胞并在胞内建立生存微环境，其入侵、胞内生长和最终释放过程中，真核细胞膜会发生显著变化。本文主要探讨病原体如何通过劫持膜运输网络中的融合事件，调控其胞内生命周期，以胃肠道病原体（单核细胞增生李斯特菌L. monocytogenes、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella enterica serovar Typhimurium、福氏志贺氏菌Shigella flexneri ）、呼吸道病原体（贝氏柯克斯体Coxiella burnetii、嗜肺军团菌Legionella pneumophila）和性传播病原体（沙眼衣原体Chlamydia trachomatis）为例进行阐述。
获得进入途径：内吞和外排的耦合促进病原体入侵
病原体入侵面临的首要障碍是突破质膜进入细胞。对于非吞噬细胞，病原体常劫持宿主内吞机制入侵。
- 单核细胞增生李斯特菌的入侵机制：单核细胞增生李斯特菌入侵非吞噬细胞，部分依赖内吞和外排的耦合。它通过表面蛋白 InlA 或 InlB 分别与宿主 E - cadherin 和 c - Met 受体结合，触发肌动蛋白聚合和网格蛋白介导的内吞作用。外排作用在此过程中为内吞提供膜来源，研究发现敲低外泌体复合物亚基会减弱其入侵，InlA 与 E - cadherin 结合还会积累 PI (4,5) P2，招募外泌体复合物亚基 Exo70，但外泌体复合物活性与内吞作用的协调机制仍有待研究。
- 鼠伤寒沙门氏菌的入侵策略：鼠伤寒沙门氏菌采用触发机制入侵，通过三型分泌系统（T3SS）将效应蛋白注入宿主细胞，调节细胞骨架和膜动力学，诱导膜褶皱形成。它利用 Rab10 阳性管状内体作为膜来源，多个效应蛋白协同招募外泌体复合物亚基，获取额外膜以实现入侵，入侵完成后通过调节相关蛋白实现膜的脱离。
液泡控制：通过膜融合调节细胞内液泡
入侵细菌需干扰内吞运输并避免溶酶体降解，膜运输途径在其中起关键作用。
- 重定向囊泡融合以逃离液泡：福氏志贺氏菌与鼠伤寒沙门氏菌入侵机制相似，但它不招募外泌体复合物促进入侵。入侵后，其 T3SS 效应蛋白 IpgD 招募 Rab8A、Rab11A 和外泌体复合物亚基到巨胞饮体，巨胞饮体与含菌液泡（BCV）融合，导致液泡破裂，同时其他效应蛋白如 IcsB、IpaH7.8 也参与这一过程，但具体协调机制尚未明确。
- 通过异型膜融合实现液泡扩张：多种病原体通过异型膜融合扩张液泡。
- 嗜肺军团菌的液泡扩张机制：嗜肺军团菌利用四型分泌系统（T4SS）效应蛋白，如 SidM 招募 Rab1 促进内质网衍生囊泡（ERDV）与 BCV 融合。同时，其 E3 泛素连接酶效应蛋白和 Sde/SidE 家族效应蛋白通过调节泛素途径和修饰相关蛋白，促进 ERDV - BCV 融合并保护自身免受自噬清除，泛素积累还激活磷脂酶 VpdC 促进液泡扩张，但 PR - Ub 对 VpdC 的作用及其他 VpdC 同源物的功能仍需研究。
- 鼠伤寒沙门氏菌的液泡命运调控：鼠伤寒沙门氏菌主要在液泡内生存并扩张，但部分液泡会破裂使细菌进入胞质。它通过效应蛋白 SopB 调节液泡大小，早期 SopB 使液泡富含 PI (3) P，招募 SNX1 和 SNX3 诱导液泡膜管状化，促进与晚期内体融合；过多管状化会导致液泡收缩破裂，因此 SopB 还招募巨胞饮体促进融合以避免这一情况，同时细菌也分泌 SseK3 抑制 SopB 介导的扩张，宿主则通过 E3 连接酶 TRIM32 降解 SseK3，但这对细菌胞内命运的影响尚不明确。
- 贝氏柯克斯体的液泡扩张策略：贝氏柯克斯体利用 T4SS 效应蛋白快速扩张 BCV，CvpB 阻断 PIKfyve 介导的 PI (3) P 消耗，促进 BCV 与 PI (3) P 丰富的内体融合；Vice 刺激巨胞饮作用并重新引导脂质运输，保护 BCV 免受 ESCRT 复合物介导的破坏；其他效应蛋白如 Cig2、CvpF 和 CpeB 通过靶向 Rab GTPases 促进液泡与内体和自噬体融合。
- 沙眼衣原体的液泡相关过程：沙眼衣原体在液泡（包涵体）内增殖，通过 T3SS 效应蛋白调节异型膜融合获取营养和扩张包涵体。它触发高尔基体碎片化，重定向高尔基体衍生囊泡和其他囊泡到包涵体，多个效应蛋白参与这一过程，如 Cdu1、CpoS/CT229、CT813 和 IncE 等，但部分效应蛋白相互作用的后果及 IncE 破坏 retromer 复合物对感染的精确影响尚不清楚。
- 通过同型膜融合实现液泡扩张：沙眼衣原体和贝氏柯克斯体还通过同型膜融合扩张液泡。
- 沙眼衣原体的同型膜融合机制：沙眼衣原体在包涵体膜接触位点形成富含 PI (3,4,5) P3和 PI (3,4) P2的区域，聚集 IncA 和 IPAM，IncA 蛋白相互作用导致膜融合，IPAM 可能通过调节微管促进融合，IncE 也参与其中，但具体机制有待研究。
- 贝氏柯克斯体的同型膜融合情况：贝氏柯克斯体的同型膜融合机制尚不明确，T3SS 效应蛋白 Cig2 可能通过调节自噬间接影响融合，宿主自噬调节因子和 SNAREs（如 syntaxin - 17）促进其 BCV 的同型融合。
传播策略：内吞和外排的耦合促进病原体逃逸
细胞内病原体复制后需逃离宿主细胞并传播，部分病原体通过重塑质膜进行细胞间传播。
- 细胞间传播的过程：以单核细胞增生李斯特菌和福氏志贺氏菌为例，它们利用基于肌动蛋白的运动在细胞间形成双膜突起，最终被相邻细胞内吞形成双膜液泡，细菌再裂解液泡进入胞质。但不同病原体的运输组件如何在大膜表面组装并支持双膜突起的吞噬尚不清楚。
- 膜来源及相关机制：内吞和外排的耦合对病原体细胞间传播至关重要，外排作用可提供形成突起所需的膜。单核细胞增生李斯特菌分泌效应蛋白 InlC 招募 Exo70 等外泌体组件，福氏志贺氏菌可能也有类似机制，但相关效应蛋白尚未确定。目前对其他病原体在细胞间传播中利用外排作用的情况了解有限，且病原体在供体细胞和受体细胞间的活动协调机制也有待研究。
结论
细胞内病原体重定向膜运输的机制展现了细胞过程的可塑性，但仍存在许多未解决的问题。例如，巨胞饮作用和外排作用如何精准调控，宿主运输蛋白在膜上如何组织，以及宿主对病原体介导的膜改变如何响应等。研究这些问题不仅有助于揭示病原体的致病机制，还能为膜细胞生物学提供新的见解 。
