综述：线粒体与细胞死亡信号传导

这篇综述深入探讨了线粒体在细胞死亡（如凋亡apoptosis、焦亡pyroptosis和铁死亡ferroptosis）中的核心作用，重点解析了线粒体外膜通透化（MOMP）的分子机制及其非致死性信号（如minority MOMP）对基因组稳定性、衰老和免疫的调控。文章还展望了靶向BCL-2家族蛋白（如MCL-1）和线粒体炎症通路在肿瘤治疗中的潜力，为细胞死亡研究提供了新视角。

　　

线粒体与细胞死亡信号传导

引言

线粒体作为细胞凋亡（apoptosis）的核心调控者，近年来被发现广泛参与其他形式的程序性细胞死亡（RCD），如焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）。线粒体外膜通透化（MOMP）是凋亡的关键事件，通过释放细胞色素c（cytochrome c）激活caspase级联反应。然而，新研究发现，亚致死压力下部分线粒体发生的minority MOMP可触发非致死性信号，影响基因组稳定性、衰老和天然免疫。

线粒体对凋亡的调控

凋亡的线粒体通路由BCL-2蛋白家族调控，包括促凋亡BH3-only蛋白（如BID、BIM）、成孔蛋白（BAX、BAK、BOK）和抗凋亡蛋白（如BCL-2、MCL-1）。BAX/BAK的激活依赖BH3-only蛋白或直接与抗凋亡蛋白竞争，而新机制如线粒体分裂蛋白Drp1和非经典E3泛素连接酶MARCHF5也能调控BAK构象。靶向MCL-1的BH3模拟物（如venetoclax）已用于白血病治疗，但其心脏毒性提示需探索非凋亡功能。

线粒体、MOMP与信号传导

Minority MOMP可引发有限caspase激活，导致DNA损伤（通过CAD酶）和基因组不稳定性，促进癌症转移。此外，胞浆中的cytochrome c能激活HRI激酶，触发整合应激反应（ISR）并诱导药物耐受。MOMP还通过释放mtDNA和线粒体RNA（如dsRNA）激活cGAS-STING和MDA5/MAVS通路，驱动炎症反应。线粒体分裂促进mtDNA释放，与衰老相关分泌表型（SASP）相关，而p53通过minority MOMP反馈增强凋亡信号。

线粒体与非凋亡性细胞死亡

焦亡中，gasdermin蛋白（如GSDMD）切割后在线粒体膜成孔，释放促炎因子（如IL-1β）和PNPT1酶，放大炎症。铁死亡依赖脂质过氧化，线粒体通过代谢重编程（如GPX4调控）和ISR通路（OMA-1-DELE1-ATF4轴）参与其调控。

结论与展望

线粒体作为细胞应激响应的枢纽，其信号网络复杂性远超传统认知。靶向BCL-2家族、MOMP相关炎症或联合STING激动剂等策略为癌症治疗提供新思路。未来需深入探索非致死MOMP的生理意义及不同RCD途径的交互机制。