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这篇综述聚焦抗体招募分子（ARMs）抗细菌感染研究。ARMs 作为双特异性小分子，可招募内源性抗体对抗细菌。文章梳理了其针对革兰氏阳性菌、阴性菌及分枝杆菌的策略，探讨应用前景与挑战，为新型抗菌疗法提供思路。
引言
细菌感染成为日益严峻的全球健康问题，抗生素耐药性不断增强，预计到 2050 年每年将导致 1000 万人死亡 。同时，细菌具备多种逃避宿主免疫系统的策略，比如中和宿主毒性分子、逃避细胞破坏以及改变抗原表位以躲避抗体介导的免疫识别等，这都阻碍了宿主体内病原菌的清除。在新抗生素研发滞后、耐药菌快速出现的背景下，急需探索新型治疗策略。
免疫疗法作为一种对抗疾病（包括细菌感染）的手段，涵盖单克隆抗体、疫苗、T 细胞疗法、细胞因子调节和免疫检查点抑制剂等多种方式。其中，抗体招募分子（ARMs）作为新兴的免疫治疗策略，逐渐受到关注。ARMs 是一类双特异性小分子，能够将半抗原连接到靶细胞表面，进而招募抗半抗原抗体，激活免疫细胞和补体系统，最终实现对病原体细胞的高效清除。尽管 ARM 技术尚处于发展阶段，但已有针对癌症、真菌和病毒的相关研究报道，并且针对多发性骨髓瘤患者的 CD38 特异性 ARM 已进入 1 期临床试验 。此前已有综述介绍 ARM 的概念及其在多种疾病治疗中的应用，本文将重点回顾针对细菌感染的 ARM 策略，着重阐述近期在针对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和分枝杆菌方面取得的进展。
抗体在宿主对细菌感染免疫反应中的作用
抗体由 B 细胞分泌，用于应对病毒、半抗原或细菌等外来物质。在抗生素出现之前，动物血清中的抗体就被用于治疗破伤风、白喉、肺炎等多种细菌性疾病。抗体可分为两个片段：Fab'2区，这是一个能够结合抗原的二价片段；Fc 区，则负责与免疫细胞上的 Fc 受体（FcRs）相互作用。人体内存在 5 种抗体同种型，分别为 IgM、IgG、IgE、IgA 和 IgD 。
抗体招募分子（ARMs）引导抗体对抗致病靶点
ARMs 是一种嵌合分子，由与疾病相关靶点相互作用的靶结合末端（TBT）、与宿主内源性抗体 Fab 结构域结合的抗体结合末端（ABT）以及使 ABT 能够最佳展示的连接子组成。ARMs、靶标和内源性抗体共同形成三元复合物，通过上述机制增强对靶标的免疫清除。ARMs 中常见的半抗原包括 2,4 - 二硝基苯基（DNP）等。
ARMs 靶向革兰氏阳性菌
革兰氏阳性菌中包含世界卫生组织（WHO）列为高优先级病原体的耐万古霉素屎肠球菌（VRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），同时也有益生菌如乳杆菌属和双歧杆菌属的部分菌种，它们在维持人体健康方面发挥着重要作用。革兰氏阳性菌的细胞壁具有一层厚厚的肽聚糖（PG），这层 PG 不仅为细胞提供完整性和刚性，而且具有保守性和不可或缺性。
ARMs 靶向革兰氏阴性菌
革兰氏阴性菌包括 WHO 认定的耐药大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等病原体，这些细菌可引发肺炎、败血症和尿路感染等严重感染；同时，革兰氏阴性菌中也包含如拟杆菌属的非致病菌种，它们有助于消化和维持肠道健康。革兰氏阴性菌的细胞包膜结构独特，具有相对较薄的 PG 层和外膜。
ARMs 靶向分枝杆菌
分枝杆菌包含一些胞内病原体，可引发多种感染性疾病，如结核病、麻风病以及非结核分枝杆菌（NTM）引起的慢性感染。这些疾病治疗难度较大，仅结核病在 2021 年就导致超过 160 万人死亡。分枝杆菌的细胞包膜与典型的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌不同，它包含 PG 层、阿拉伯半乳聚糖（AG）层以及由分枝菌酸构成的独特外膜。
结论与未来研究
靶向细菌的 ARMs 在增强针对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和分枝杆菌的免疫反应方面展现出了潜力。开发细菌特异性 ARMs 的策略包括代谢标记、使用抗生素、适配体、表面受体配体以及它们的组合应用。这些策略主要针对细菌表面暴露且保守的成分，如 PG、凝集素、糖蛋白、脂多糖（LPS）和海藻糖二霉菌酸酯（TDM）等，其中部分成分仅存在于特定细菌中。未来，随着研究的深入，ARMs 有望成为传统抗生素疗法的有效替代方案，为应对细菌感染提供新的思路和方法。但目前仍面临诸多挑战，需要进一步探索和研究以优化 ARM 的设计和应用，使其更好地服务于临床治疗。
