综述：神经发育障碍中RNA甲基化修饰的改变

这篇综述系统阐述了RNA甲基化（m6A、m5C、m3C等）效应蛋白（writer/reader/eraser）基因突变如何通过干扰核糖体功能、线粒体翻译、突触可塑性等机制导致智力障碍（ID）、自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病，并探讨了靶向RNA甲基化组（methylome）的治疗潜力。

　　

RNA甲基化修饰与神经发育障碍的关联

RNA代谢是蛋白质合成、分子降解和运输的核心过程，而RNA甲基化通过影响mRNA、非编码RNA、tRNA和rRNA的加工，在神经发育中扮演关键角色。近年研究发现，RNA甲基化效应蛋白（如甲基转移酶writer、去甲基酶eraser和结合蛋白reader）的基因突变会导致智力障碍（ID）、自闭症谱系障碍（ASD）等神经发育疾病。

RNA甲基化效应蛋白基因突变与神经发育疾病

m⁵C甲基转移酶NSUN家族基因突变是典型代表。例如：

• NSUN2突变引起常染色体隐性（AR）ID，并关联Dubowitz综合征和ASD。功能研究表明，NSUN2缺失会损害神经前体细胞迁移和分化。
• NSUN3编码线粒体tRNA m⁵C甲基转移酶，其突变导致线粒体脑肌病伴发育迟缓和视神经病变。
• NSUN5缺失与Williams-Beuren综合征相关，影响核糖体组装和大脑皮层发育。

m⁶A系统同样重要：

• METTL5（18S rRNA m⁶A writer）突变导致AR小头畸形和ID，小鼠模型中表现为学习记忆缺陷。
• FMR1（m⁶A/m⁵C reader）的CGG重复扩增引发脆性X综合征（FXS），通过破坏突触翻译调控致病。

其他修饰系统如m³C（DALRD3突变致癫痫性脑病）、Ψ（PUS3突变致小头畸形）和ac⁴C（THUMPD1突变致发育迟缓）也参与疾病。

功能机制：从分子到细胞表型

1. 核糖体与翻译失调
   rRNA修饰（如m⁶A₁₈₃₂、m⁵C₂₂₇₈）调控翻译效率。EMG1突变导致Bowen-Conradi综合征，表现为18S rRNA加工缺陷和核糖体生物发生异常。
2. tRNA修饰与密码子解码
   NSUN3缺失使mt-tRNA^Met失去f⁵C修饰，影响线粒体翻译；TRM1/TRM5突变分别干扰tRNA^Arg和线粒体tRNA^Thr修饰，导致ID和周围神经病变。
3. 突触功能调控
   m⁶A-RNA富集于突触，FMRP通过结合YTHDF1调控活性依赖的局部翻译，其缺失引发FXS的突触可塑性障碍。

新兴机制：R-loop与环状RNA

• R-loop积累：THOC2/THOC6突变破坏TREX复合体功能，导致RNA-DNA杂交体堆积，引发基因组不稳定。
• 环状RNA（circRNA）：NSUN6编码的circRNA在脑损伤中表达下调，可能参与神经病理过程。

治疗前景

靶向RNA甲基化效应蛋白（如YTHDF1抑制剂逆转FXS表型）或成为干预神经发育障碍的新策略。随着二代测序普及，更多罕见突变将被揭示，推动精准诊疗发展。

（注：全文基于原文证据链缩编，未添加非文献支持内容）