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本文聚焦转录错误与蛋白质聚集疾病的关联。研究发现转录错误（TE）会产生具有淀粉样或朊病毒样特性的突变蛋白，引发聚集级联反应，导致疾病发生，还会破坏蛋白质稳态（proteostasis）。这为相关疾病研究提供新视角，值得深入阅读。
生命完美的错觉
乍看之下，生命仿佛是精准和谐的杰作，单细胞内分子过程紧密协作维持生存。但深入探究会发现，生命并非完美无瑕，而是充满混乱和错误。就像莫奈的画作，远看完美，近看则是杂乱的笔触。生命系统也在熵的边缘维持平衡，这种不完美引发了对生物保真度极限的思考。
生物保真度的极限
“生物保真度” 用于描述蛋白质或酶催化反应时的准确性。以 DNA 聚合酶为例，它在复制基因组时需准确配对碱基，任何偏差都是生物错误。尽管 DNA 聚合酶对生命延续至关重要，但它并不完美，人类细胞中主要复制性 DNA 聚合酶每 10 万个碱基就会掺入约 1 个错误核苷酸。为降低错误率，自然界进化出 3′→5′核酸外切酶 “校对” 结构域和错配修复途径，使错误率降至约十亿分之一。这表明生物保真度存在固有局限。
测量转录的保真度
生物系统普遍存在不完美性，转录过程也不例外。circ - seq 技术能检测转录过程中的错误（TE），即转录诱变（TM）。传统 cDNA 测序因逆转录酶（RT）错误率高，难以区分真实 TE 和 RT 诱导的错误。circ - seq 通过多次反转录同一 mRNA 分子，可有效去除 RT 诱导的错误。研究发现，转录并非无错过程，错误发生频率比 DNA 复制错误高约 1 万倍。不过，TFIIS 等保真因子和无义介导的 RNA 衰变等机制可提高转录的准确性。
从转录错误到蛋白质聚集体
转录错误可能影响人类生物学多个方面，尤其与神经退行性疾病相关。研究表明，转录错误可产生淀粉样前体蛋白和泛素 B 蛋白的淀粉样变体，这些突变蛋白存在于疾病相关的毒性聚集体中。蛋白质聚集体由错误折叠且具有淀粉样或朊病毒样特性的蛋白形成，能与野生型蛋白结合并使其错误折叠，引发聚集级联反应。实验证实，转录错误产生的突变 SOD1G142E蛋白可在细胞内形成聚集体，并将野生型 SOD1 蛋白转化为淀粉样状态。不同突变和蛋白的聚集阈值不同，如突变 TP53S149F诱导野生型 TP53 聚集的阈值可低至 0.5%。
转录错误与蛋白质稳态的破坏
转录错误产生的 “淀粉样或朊病毒样错误” 只是细胞错误的一小部分，多数随机错误虽与蛋白质聚集疾病无关，但仍可导致毒性淀粉样蛋白聚集。研究发现，转录错误较多的酵母细胞和人类细胞会出现蛋白质毒性应激，表现为热休克蛋白和自噬水平增加。随机转录错误导致蛋白质错误折叠，累积的错误折叠蛋白会超出细胞质量控制机制的处理能力，削弱其对原本就易聚集蛋白的处理能力。神经元对蛋白质聚集尤为敏感，海马体神经元转录错误率高，这为淀粉样斑块在该区域积累提供了解释。
看清全貌
转录错误为蛋白质聚集疾病的发展提供了统一框架，家族性和非家族性病例可能由相同突变蛋白引起，只是产生机制不同。转录错误还将衰老的多个特征联系起来，DNA 损伤可导致转录错误，产生易聚集蛋白，破坏蛋白质稳态。除转录和 DNA 复制外，其他生物过程也易出错并产生有毒副产物，可能引发疾病。我们应关注生物过程中的错误，深入探究生命的有序与无序，才能更好地理解生物学并寻找治疗疾病的方法。
