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本文聚焦免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的免疫相关不良事件（irAEs）。详细阐述了 irAEs 的发生率、免疫机制、临床表现、预测与管理等内容，为深入理解和应对此类不良事件提供了全面参考，助力癌症免疫治疗的优化。
引言
免疫检查点（ICs），像程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体 PD-L1，还有细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4），它们能防止过度免疫反应，维持免疫耐受。但肿瘤细胞常常利用这个机制逃避免疫监视，许多肿瘤细胞会过量表达 PD-L1，它与 T 细胞上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞活化，增强免疫抵抗。CTLA-4 与抗原呈递细胞（APCs）上的 CD80/CD86 结合，也会进一步抑制 T 细胞活化，让肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂（ICIs）就是为了阻断免疫检查点与其配体之间的相互作用而设计的，这样就能恢复 T 细胞的活性，让它可以攻击肿瘤细胞。ICIs 给癌症治疗带来了重大变革，不过随着它的广泛使用，免疫相关不良事件（irAEs）也越来越受到关注。irAEs 通常由自身免疫机制引发，当 ICIs 打破了身体的自我耐受时，就会出现这种情况，它会对多个器官造成类似自身免疫性疾病的损害，有时候还会很严重，甚至危及生命。
免疫相关不良事件的发生率
irAEs 按照不良事件通用术语标准（CTCAE），根据严重程度分为 1 - 5 级（轻度、中度、重度、危及生命和死亡）。大部分 irAEs 是轻度的，也比较常见。总体来看，任何等级的 irAEs 发生率为 40.0%，严重的 irAEs（≥3 级）发生率是 19.7%，致命的 irAE 发生率在 0.3 - 1.3% 。irAEs 的发生率会因 ICIs 类型的不同而有所差异，抗 PD-L1 药物的发生率比抗 CTLA-4 药物低，联合治疗的发生率最高。
免疫相关不良事件的免疫学机制
虽然 irAEs 的流行病学特征显示出它的普遍性和临床重要性，但它的确切发病机制还不清楚。一般认为，ICIs 破坏了免疫平衡，导致免疫过度活化，身体失去自我耐受，从而引发 irAEs 。目前提出的机制大概如下：可能是直接机制，比如细胞毒性 T 细胞介导的杀伤作用，还有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，免疫细胞会直接攻击组织；也可能是间接机制，包括细胞因子释放、抗原表位扩展等。
免疫相关不良事件的临床表现
要把 irAEs 的机制研究应用到临床实践中，就需要深入了解免疫失调在各个器官系统中的临床症状。值得注意的是，irAEs 几乎可以影响到每一个器官，但最常出现问题的是皮肤、肠道和内分泌器官。不同类型的 ICIs 导致的主要器官特异性 irAEs，在发生频率和临床表现上有很大差别。比如，肺炎、肌痛、甲状腺功能减退和关节痛在某些 ICIs 治疗时出现得更频繁。
免疫相关不良事件的预测和管理
irAEs 的机制很复杂，临床症状也各不相同，这给确定风险因素和优化治疗策略带来了很大挑战，因为还不能影响抗肿瘤的效果。目前在预测方面，还没有特别有效的方法能精准判断哪些患者容易出现 irAEs；在管理方面，医生需要综合考虑患者的病情、irAEs 的严重程度等多方面因素，制定合适的治疗方案，比如调整 ICIs 的剂量，或者使用免疫抑制剂来控制 irAEs 的发展。
讨论
随着 ICIs 的使用越来越广泛，irAEs 给现代医学带来了很大挑战。了解 irAEs 的潜在机制对于应对这个挑战至关重要。只有深入理解了它的发病机制，才有可能找到更好的预测和管理方法，在保证 ICIs 抗癌效果的同时，最大程度减少 irAEs 对患者的伤害，提高患者的生活质量和治疗效果。
