综述：原发性特应性疾病：导致严重过敏的先天性免疫错误

这篇综述系统阐述了原发性特应性疾病（PADs）——由单基因缺陷引发的先天性免疫错误（IEIs）。文章揭示了48种致病基因通过破坏皮肤屏障功能（如FLG）、细胞骨架重塑（如WAS/DOCK8）、细胞因子信号（如STAT6GOF）等机制导致Th2极化，强调基因检测对精准诊疗的重要性，为顽固性过敏患者提供了新的诊疗思路。

　　

单基因缺陷作为过敏性疾病的原因
传统观点认为过敏性疾病是多基因与环境互作的结果，但近年研究发现单基因缺陷同样可导致严重过敏。这些被统称为原发性特应性疾病（PADs）的孟德尔遗传病，目前已有48个明确致病基因。这些基因通过影响免疫系统发育、上皮屏障完整性或细胞信号传导，导致失控的过敏反应。例如TBX21双等位基因缺陷既影响T细胞发育，又通过过度产生Th2细胞因子引发过敏。

致病机制分类
皮肤屏障功能破坏
FLG、SPINK5等基因缺陷导致皮肤屏障受损，使抗原提呈细胞过度暴露于环境抗原。这引发警报素（IL-25/IL-33）释放，驱动IL-4/IL-13等Th2细胞因子持续产生。最新研究显示，TGF-β受体信号缺陷也可通过肠道上皮细胞内在缺陷独立诱发嗜酸性食管炎。

粒细胞失调
KIT变异引发肥大细胞增多症；PLCG2变异导致寒冷性荨麻疹；ADGRE2变异则引起振动性荨麻疹。这些基因通过不同机制（增殖异常/脱颗粒失控）导致粒细胞功能紊乱。

细胞骨架重塑异常
WAS、DOCK8等基因缺陷影响T细胞受体（TCR）信号传导和调节性T细胞（Treg）功能。DOCK8缺陷尤其典型，会使CD4⁺细胞向Th2偏倚，同时伴随Treg功能障碍。

抗原受体信号减弱
CARD11、MALT1等基因变异通过削弱NF-κB信号通路，减少IL-12产生并增强GATA3表达，形成Th2极化微环境。RFXANK变异则通过降低MHC II类分子表达，产生低亲和力TCR-抗原相互作用。

T细胞发育异常
RAG1/2低活性变异导致TCR多样性受限，引发Omenn综合征——表现为Th2偏倚、湿疹和高IgE。机制可能涉及Treg库缺口和低亲和力克隆非竞争性扩增。

细胞因子信号异常
STAT6^GOF通过持续磷酸化增强IL-4/IL-13信号；IL2RA和FOXP3缺陷则损害Treg功能。这些变异共同导致Th2应答失控，临床表现为特应性皮炎和嗜酸性粒细胞增多。

细胞代谢紊乱
CARD11显性负相变异通过抑制mTOR通路（特别是ASCT2介导的谷氨酰胺摄取），改变代谢重编程。由于Th2细胞较不依赖糖酵解，这种代谢紊乱选择性地支持Th2应答。

临床特征与诊断策略
与多基因过敏疾病相比，PADs具有早发（1岁内）、顽固（常规治疗无效）、多系统受累（感染/自身免疫/生长障碍）三大特征。DSG1等皮肤屏障基因缺陷者以严重皮炎为标志；TGF-β通路异常（如STAT3变异）则伴结缔组织异常。诊断需结合基因检测（诊断率约41%）、免疫功能评估（IgE/嗜酸性粒细胞）和家族史分析。

治疗展望
精准诊断带来革命性治疗：JAK1^GOF患者使用鲁索替尼（JAK1/2抑制剂）；STAT6^GOF采用dupilumab（IL-4Rα阻断剂）；ERBIN缺陷同样对dupilumab响应良好。这些案例证明分子诊断可指导靶向治疗，为罕见免疫病提供个性化方案。

随着基因检测普及，PADs诊断率将持续提升。这类疾病不仅是理解免疫调控的天然模型，更为顽固性过敏患者开辟了精准医疗新途径。