综述：炎症性肠病中的自身免疫：全共生体视角

这篇综述从全共生体（holobiont）视角系统阐述了炎症性肠病（IBD）中适应性免疫对自身抗原（自身免疫）和肠道共生微生物群的应答机制，揭示了黏膜免疫耐受失衡如何通过Treg细胞缺陷、IL-10信号轴破坏等通路驱动疾病，并探讨了抗菌抗体（如ASCA）与自身抗体（如抗GM-CSF、抗αvβ6）在IBD诊断和靶向治疗中的潜在价值。

　　

引言

炎症性肠病（IBD）的自身免疫现象自195年首次发现结肠提取物自身抗体以来已被研究60余年。当前观点认为IBD是一种由黏膜屏障缺陷和失调的微生物群引发的复杂免疫介导炎症性疾病。全共生体视角将宿主与微生物群视为统一生理单元，强调维持对自身抗原和共生菌群的双重耐受是黏膜稳态的核心。

全共生体中的免疫稳态

肠道微生物群与宿主形成互利共生关系，而免疫系统需在容忍共生菌的同时防御病原体。这一平衡依赖上皮屏障、分泌型IgA的免疫排除作用，以及上皮内淋巴细胞（IELs）的异质性功能——包括CD8⁺ T_RM细胞的快速病原体应答和γδ-T细胞通过miRNA调控菌群。固有层（LP）中，Th17细胞通过IL-17A/F和IL-22增强上皮紧密连接，而CD4⁺CD161^High T细胞则通过TCR非依赖方式参与组织修复。

黏膜耐受与免疫调节

FOXP3⁺调节性T细胞（Treg）是维持耐受的关键。胸腺来源的tTreg（中央耐受）和外周诱导的pTreg（如响应Clostridia或Helicobacter hepaticus）通过CTLA-4接触抑制、IL-10分泌等机制抑制炎症。单基因缺陷如FOXP3突变（IPEX综合征）导致严重自身免疫性肠病，而IL-10信号缺陷（如IL10R突变）则引发以菌群依赖性结肠炎为主的表型，凸显不同耐受通路的特异性。

IBD相关黏膜适应性应答

IBD患者存在广泛的耐受丧失，表现为：

1. 致病性T细胞应答：克隆性扩增的Th1/Th17细胞靶向共生菌抗原（如Lachnospiraceae鞭毛蛋白），而UC中CD8⁺EOMES⁺ T细胞和CD中NKT型II细胞加剧炎症。
2. 抗体介导的病理：
   • 抗GM-CSF抗体通过破坏粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号，削弱上皮屏障和中性粒细胞吞噬功能；
   • 抗α_vβ₆抗体通过阻断整合素-纤维连接蛋白结合破坏上皮完整性，其滴度与UC不良预后相关；
   • 抗EPCR抗体则通过抑制内皮细胞、IEC和Th17细胞的抗炎通路促进炎症。

治疗启示

IBD相关适应性应答为精准医疗提供新思路：

• 生物标志物：抗α_vβ₆抗体和糖基化特异性IgG分别对UC和CD有诊断潜力；
• 靶向治疗：B细胞耗竭（如抗CD20）可能对特定自身抗体阳性患者有效，而抗鞭毛蛋白CAR-Treg细胞或可恢复菌群耐受。

全共生体视角的启示

将自身抗原与共生菌群共同视为“全共生体自我”，揭示了IBD中耐受机制的复杂性与重叠性。未来研究需进一步解析个体化免疫应答图谱，推动从分子诊断到靶向干预的转化。