编辑推荐：
这篇综述聚焦自身免疫性疾病，探讨促进调节性 T 细胞（Tregs）功能的药物治疗策略。介绍了低剂量白细胞介素 - 2（IL-2）及改良版、CTLA-4 免疫球蛋白等多种药物的作用机制、疗效及局限，为相关研究和治疗提供重要参考。
引言
自身免疫性疾病的发病机制尚未完全明确，大多认为是多基因风险因素与环境触发因素共同作用的结果。免疫耐受失败是其共同的机制基础，而 CD4+CD25+FOXP3+调节性 T 细胞（Tregs）对预防自身免疫性疾病至关重要。Tregs 通过多种机制发挥免疫耐受作用，如高亲和力白细胞介素（IL）-2 受体（CD25）对 IL-2 的摄取、分泌抗炎细胞因子、将促炎的 ATP 代谢为腺苷，以及与树突状细胞（DCs）直接相互作用，阻断共刺激信号传导等。Tregs 稳态的破坏与自身免疫性疾病的发生相关。
传统治疗自身免疫性疾病的方法主要是控制或清除自身反应性淋巴细胞，虽能控制症状，但无法恢复免疫耐受，还存在感染、癌症风险增加及疫苗反应减弱等问题。本文重点讨论旨在促进 Tregs 介导的自身免疫性疾病控制、重置免疫耐受的药物治疗方法，以 1 型糖尿病（T1D）和实体器官移植领域的研究为重点。
低剂量白细胞介素 - 2 和改良白细胞介素 - 2
Tregs 的发育、维持和功能依赖于 IL-2。IL-2 可与低亲和力二聚体受体（由 CD122 和 CD132 组成）及高亲和力三聚体受体（由 CD25、CD122 和 CD132 组成）结合，信号传导主要由 CD122/CD132 介导。IL-2、CD25 或 CD122 基因敲除的小鼠会因 Tregs 功能障碍而发生系统性自身免疫性疾病，IL-2 和 CD25 基因多态性也与 T1D 等自身免疫性疾病相关。
低剂量 IL-2 可选择性促进 Tregs 功能，用于治疗自身免疫性和炎症性疾病。在新发 T1D 患者中，低剂量 IL-2 治疗虽能使 Tregs 扩增，但未显示出持久的临床益处；而在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，却能带来治疗益处并选择性扩增具有组织归巢潜力的记忆表型 Tregs 群体 。不过，IL-2 存在体内半衰期短、需频繁给药，且缺乏 Tregs 特异性效应，可能导致效应 T 细胞克隆性扩增和分化等局限性。将低剂量 IL-2 与雷帕霉素联合使用，虽可增强 Tregs 选择性，但会损害胰岛 β 细胞功能，且 Tregs 的扩增和效应功能也依赖于 mTORC1 信号传导，使用雷帕霉素可能削弱 IL-2 的治疗效果。
为提高 IL-2 治疗的疗效和安全性，人们开发了多种改良版 IL-2。包括聚乙二醇化 IL-2（PEGylated-IL2）、IL-2 免疫复合物、IL-2/CD25 融合蛋白以及 IL-2 突变蛋白（muteins）等。这些改良版 IL-2 在临床前自身免疫模型中均能诱导 Tregs 强有力且持续的激活和扩增，并显示出治疗效果。在早期临床试验中，多种 IL-2 muteins 虽能使 Tregs 扩增且安全性良好，但部分试验因缺乏明显临床疗效而停止。这可能是由于仅靠增强 Tregs 功能难以消除持续的炎症反应，且其作用具有抗原非特异性。
CTLA-4 免疫球蛋白
阿巴西普（Abatacept）和贝拉西普（Belatacept）是 CTLA-4 胞外域与 IgG1 片段的融合蛋白（CTLA-4 Ig），已获批用于治疗类风湿关节炎（RA）、幼年特发性关节炎及预防肾移植排斥反应。CTLA-4 Ig 可与抗原呈递细胞上的 CD80 和 CD86 结合，阻断与 CD28 的相互作用，剥夺 T 细胞共刺激信号，模拟 CTLA-4hi Tregs 的关键功能机制。
在 T1D 小鼠模型和患者中，阿巴西普治疗可减少循环 T 滤泡辅助细胞（Tfh）数量，基线 ICOS+ Tfh 水平较高的 T1D 患者在接受阿巴西普治疗 2 年后，更有可能维持 C 肽水平。然而，CD28 是 Tregs 的关键功能受体，CTLA-4 Ig 单药治疗可能对长期免疫耐受诱导有害，会导致记忆 Tregs 减少、Tregs 特异性去甲基化区域（TSDR）去甲基化受损及抑制功能减弱。在许多自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎、多发性硬化症和干燥综合征中，阿巴西普未能显示出临床疗效。在肾移植后使用基于 CTLA-4 Ig 的治疗，还会增加活检证实的排斥反应风险。
不过，CD80/86 阻断策略与其他增强 Tregs 的疗法联合使用，可诱导免疫耐受。在 NOD 小鼠 T1D 模型中，IL-2 / 抗 IL-2 复合物（IL2c）与抗 CD80/86 阻断抗体联合使用，可协同保护小鼠免受糖尿病侵害；在人源化 NSG 小鼠及心脏移植小鼠模型中，CTLA-4 Ig 与 IL-2 或 IL2c 联合使用，可有效扩增 Tregs 并延长移植物存活时间。此外，在心脏移植小鼠模型中，抗 IL-6 抗体与抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和 CTLA-4 Ig 联合使用，可诱导 Tregs 依赖性免疫耐受，并产生高抑制性的 PD-1+CD44+记忆 Tregs。
肿瘤坏死因子受体 2 激动剂
肿瘤坏死因子（TNF）阻断疗法是治疗 RA 和炎症性肠病（IBD）的主要手段，但在部分患者中，TNF 阻断会加重自身免疫，这表明 TNF 可能具有抗炎功能。TNF 有两种受体，即肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）和另一种受体，它们具有不同的细胞表达和信号级联，可能平衡 TNF 的促炎和抗炎功能。TNFR2 在 Tregs 上高度表达，与功能性 Tregs 表型的稳定相关，TNFR2 突变及 TNF-TNFR2 通路异常与人类和小鼠的自身免疫性疾病有关。
人们发现了激动性抗 TNFR2 抗体，可刺激 Tregs 激活、增殖和分化。目前，多种靶向 TNFR2-Tregs 的疗法正在开发中，如优先结合 TNFR2 的 TNFα-mutein 和含有 TNFR2 激动剂及抗 TNFR2 单链可变片段（scFv）的 TNFR2 免疫细胞因子。这两种药物均可选择性扩增 Tregs，且在小鼠模型中，TNFα-mutein 可控制胶原诱导的关节炎和食物过敏，基于 scFv 的二价抗 TNFR2 抗体可减轻迟发型超敏反应模型中的皮肤炎症。因此，药理学上的 TNFR2 激动作用是增强 Tregs 功能和重建免疫耐受的有前景的方法。
酪氨酸激酶 2 抑制剂
口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂可阻断多种利用 JAK/STAT 信号通路的细胞因子信号传导，已获批用于治疗 RA、银屑病、IBD 等疾病。但 JAK 抑制剂可能通过阻断 IL-2 和其他 γc 家族细胞因子信号传导，对 Tregs 细胞因子信号产生负面影响。酪氨酸激酶 2（TYK2）仅参与 1 型干扰素、IL-10、12、22 和 23 的信号传导，这些细胞因子对 Tregs 并非必需，甚至可能有害，因此人们探索 TYK2 抑制剂作为一种保护 Tregs 的疗法。
TYK2 基因突变与多种自身免疫性疾病的保护作用相关，如 T1D、银屑病、RA 和 SLE。TYK2-/- NOD 小鼠可免受 T1D 侵害，且胰腺引流淋巴结中的 Tregs 数量正常。药理学上抑制 TYK2 也可保护 NOD 小鼠免受糖尿病侵害。在体外人细胞研究中，TYK2 抑制可保留 Tregs 中 IL-2 驱动的 STAT5 磷酸化，不影响 Tregs 分化，但能有效阻断 Th1 和 Th17 分化。此外，用 TYK2 抑制剂预处理的 Tregs 具有增强的抑制功能。首个临床批准的 TYK2 抑制剂德卡伐替尼（Deucravacitinib）已用于治疗银屑病，目前正在进行更多评估其和其他 TYK2 抑制剂的机制和临床研究，德卡伐替尼近期在控制活动性 SLE 症状方面显示出疗效。
与 Tregs 兼容的预处理疗法
Tregs 在预防新的免疫反应方面比抑制已存在的免疫反应更有效。因此，一个关键问题是 Tregs 介导的免疫耐受诱导是否需要淋巴细胞清除预处理疗法，以广泛消除致病性自身反应性细胞。
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是一种从移植领域借鉴而来、被探索作为与 Tregs 兼容的诱导剂。胸腺球蛋白（Thymoglobulin）是一种通过用胸腺细胞免疫兔子产生的 ATG，可通过多种机制耗竭 T 细胞，已获 FDA 批准用于预防或治疗肾移植排斥反应，也常作为造血干细胞和祖细胞移植的预处理剂。ATG 除了细胞耗竭作用外，还可诱导 FOXP3+CD4+ T 细胞产生，但这些细胞是否为真正的 Tregs 仍存在争议。
在一项针对新诊断 T1D 年轻成年人的研究中，评估了低剂量 ATG 联合或不联合粒细胞集落刺激因子（GCSF）的疗效。结果显示，与接受安慰剂的参与者相比，ATG（±GCSF）可在 2 年内保留 β 细胞功能并限制血糖异常，还可使 Tregs 与常规 CD4+ T 细胞的比例在约 6 个月内增加，并持续增加表达 CD45RO 和 TIGIT 的记忆 Tregs 数量 。但 5 年后，接受 ATG + GCSF 治疗的患者在 β 细胞功能保留和血糖控制方面不再有差异。ATG 虽有潜在益处，但也存在显著风险，如潜伏病毒激活，在同种免疫小鼠模型中还会增加供体特异性抗体形成。因此，ATG 用于治疗和预防自身免疫性疾病时，可能需要联合治疗以减轻脱靶效应。
替普珠单抗（Teplizumab）是一种重组 Fc 受体非结合性抗 CD3 单克隆抗体，是 FDA 批准的用于延缓成人和儿童 2 期 T1D（血糖异常但无需胰岛素治疗）进展至 3 期（胰岛素依赖期）的淋巴细胞清除剂。替普珠单抗是首个获批延缓自身免疫性疾病进展的疗法，但其作用持续时间有限，大多数患者最终仍会在数月至数年内发展为糖尿病。替普珠单抗可导致 6 - 8 周的短暂淋巴细胞减少，循环淋巴细胞数量降至治疗前水平的约 25%。最初在小鼠中的机制研究表明，替普珠单抗优先耗竭 CD4+FOXP3-细胞，导致循环 CD4+FOXP3+ Tregs 相对数量增加，但这一结果在临床试验中未得到证实。在新诊断 T1D 患者中，替普珠单抗治疗导致 CD4+ Tregs（58%）的相对耗竭程度大于 CD4+非 Tregs（35%）。目前认为，替普珠单抗是通过诱导效应细胞失能和耗竭来抑制自身免疫。
ATG 和 / 或替普珠单抗能否作为诱导剂，降低自身反应性并创造有利于 Tregs 诱导的环境，仍是一个关键问题。药物诱导淋巴细胞减少后，T 细胞主要通过稳态增殖重新填充，导致非特异性、多克隆的重新种群化。在预处理后，可探索添加促进 Tregs 的疗法，如 IL-2、细胞因子抑制或共刺激阻断，以促进 Tregs 再生。一种类似的 “免疫重置” 方法是使用工程化 T 细胞杀死自身反应性 T 和 / 或 B 细胞，然后给予促进 Tregs 的药物。在小鼠模型中，诱导抗原特异性 Tregs 的方法可有效且持久地保护小鼠免受 T1D 侵害，因此在使用 ATG 或替普珠单抗进行淋巴细胞耗竭后给予抗原特异性 Tregs，可能是一种急性抑制病理性淋巴细胞并随后诱导抗原特异性免疫耐受的策略，目前这一策略正在肾和肝移植的同种抗原特异性嵌合抗原受体 Tregs 的临床试验中进行测试。
结论和展望
目前，Tregs 靶向疗法需要持续优化以提高选择性和特异性，避免脱靶效应，因为脱靶效应可能会增强效应 T 细胞功能，加重现有疾病或暴露潜在的亚临床自身免疫。鉴于已有数据表明，一些疗法单独使用可能对 Tregs 有害，但联合使用时却有益，因此有必要对现有药物疗法对 Tregs 的协同效应进行重点和合理评估，这可能会发现增强 Tregs 功能的新机会，且更具可行性，最终推动临床转化。
由于自身免疫综合征存在异质性，需要敏感且特异的生物标志物来识别患者并进行风险分层。确定最有可能从特定免疫耐受疗法中获益的患者，有助于设计更高效的临床试验，减少所需患者数量，提高临床试验设计的效率和可行性，进而降低 Tregs 导向疗法通过完整监管审批流程的经济成本。当前的治疗模式常依赖对临床综合征相似的患者群体使用广谱免疫抑制疗法，却忽略了患者特异性免疫失调信息。生物标志物指导的疾病管理与新兴的免疫耐受疗法相结合，有望通过针对患者特异性免疫失调，减少不必要的非特异性免疫抑制，显著改善自身免疫性疾病患者的生活质量。
